Nature：免疫療法的“安全開關”

日期：2012-07-26 08:03:38

來自加州大學舊金山分校的一個研究小組利用一種細菌中的天然蛋白構建出了免疫細胞的“暫停開關”，有可能促成對諸如癌癥和多發性硬化癥等疾病更有效更安全的免疫治療。

這些“效應蛋白”是由一些保護自身免受宿主免疫系統攻擊的細菌生成，通過滲入免疫細胞并關閉免疫反應發揮作用確保了細菌復制完成。

新研究結果在線發布在7月22日的《自然》（Nature）雜志上，研究小組的細胞工程技術人員證實他們能夠從細菌中分離出這些效應蛋白，操作它們進入到酵母或人類免疫T細胞中，在遺傳工程細胞中構建出了一個“暫停”開關。

最終，他們希望可以將這種暫停開關編寫到免疫治療中，使它們更容易受到控制，不易于導致副作用。

免疫療法在多個領域，尤其是癌癥及諸如多發性硬化癥和糖尿病等自身免疫性疾病中，興趣日益增長。這些治療的目的或是支持免疫系統殺傷例如癌細胞等病變細胞，或是抑制例如在自身免疫性疾病中發生的過度激活的免疫反應。免疫治療在臨床上正顯示出越來越光明的前景，但是這些治療也存在體內難于控制，可能最終在殺死靶標的同時殺傷健康宿主細胞等問題。

文章的資深作者、霍華德休斯醫學研究所研究員及加州大學舊金山分校細胞與分子藥理學教授Wendell Lim 博士說：“現在對于利用免疫系統來對抗癌癥和自身免疫性疾病許多人感到非常地興奮。已經確定的是我們可以通過再培訓免疫系統來攻擊病變細胞，但是必須以一種受控的方式。就像學習滑雪，首先必須學會如何能停住。”

通常，當研究人員遺傳工程操縱T細胞用于治療用途時，唯一終止這些細胞過度激活的方法就是插入編碼一種“自毀”開關的DNA，通過這一開關來破壞細胞。新的方法是命令細胞暫停，而非死亡。

Lim將他的細胞工程研究焦點放在了構建一種細胞組合工具上，其中包括剎車、汽油和方向盤，科學家們可將其應用到生物學治療中實現更好的控制，就像我們改造化學藥物使它們更精確更少毒性一樣的原理。

原來細菌是這些工具一種很好的來源，其具有的多種活性使得它們能夠在宿主腸道或口腔惡劣環境中生存。

“免疫系統一直是一個平衡的問題。如果我們可以決定何時及何處開啟這些治療，精確度將會高得多。病原體進化了大量非常強有力的蛋白，我們可以利用它們去做這些事情，”Lim說。

新研究結果證明了兩種細菌效應蛋白即鼠疫耶爾森氏桿菌效應蛋白YopH和福氏志賀氏菌OspF蛋白可以用于改變和微調細胞中一種稱作有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號通路的關鍵蛋白質鏈，這一信號通路在免疫反應和調控與癌癥相關的失控性細胞生長方面起重要作用。

作者們還證明OspF蛋白可以選擇性靶向同一細胞中幾條MAPK信號通路中的一個，這一活性只能通過新的蛋白質合成來修復，從而進一步延緩了免疫反應。