《Cell》揪出血癌的致命傷

日期：2012-07-23 08:21:54

即便是在健康人的一生中，血液中的干細胞也會日常地累積新的突變。來自圣路易斯華盛頓大學醫學院的科學家們在新研究中發現診斷時白血病細胞存在著的數百個的突變，幾乎所有的都是作為正常衰老的部分隨機發生，與癌癥并無關系。在大多數情況下只有兩個或三個遺傳變異是將已布滿突變的正常血細胞轉變為急性髓細胞白血病（AML）的必要條件，它們才是AML真正的“致命傷”。這項研究發表在7月20日的《細胞》（Cell）雜志上。

“現在我們對于急性白血病的形成機制獲得了非常準確的了解。并非數百個突變都很重要，每位患者只有少數的突變推動正常細胞變成了癌細胞。發現這些突變對于確定能夠抑制患者癌癥的靶向性治療具有重要的意義，”論文的資深作者、華盛頓大學基因組研究所所長Richard K. Wilson說。

本研究首次探究了在血液的健康干細胞中通常的突變頻率。在骨髓中這些不成熟的細胞可生成機體內所有的血細胞。

當太多不成熟的血細胞排擠健康細胞時就會形成急性髓細胞白血病。近年來，華盛頓大學的研究人員在巴恩斯－猶太醫院（Barnes-Jewish Hospital）的塞特癌癥中心（Siteman Cancer Center）和華盛頓大學醫學院對200名AML患者的基因組進行了測序，以試圖了解疾病根源的突變。

確實，每個患者的白血病細胞都具有數以百計的突變，從而將一道難題擺在了科學家們面前。他們長期以來認為癌細胞中所有的突變有可能對于疾病進展都是重要的。

文章的共同第一作者、華盛頓大學醫學系教授Daniel Link 博士說：“但我們知道不可能所有這些突變都是重要的。在腫瘤的所有細胞中存在如此多的突變對于我們來說沒有任何意義。”

為了探究這些突變的起源，研究人員從不同年齡的健康人處分離出造血干細胞。這些參與者年齡最小的為新生兒，年齡最大的已有70多歲。

每個人的骨髓中大約有1萬個造血干細胞，研究人員發現在1年時間內每個干細胞可獲得大約10個突變。到50歲時，個體每個造血干細胞累積了近500個突變。

Link 說：“眾所周知突變會隨我們年齡的增長在細胞中形成，但沒有人知道造血干細胞中有多少突變發生，以及它們形成的頻率。這些隨機的背景突變發生在細胞分裂過程中，與癌癥無關。我們的DNA可以耐受大量這樣的擊中而不產生負面影響。但是如果癌癥啟動事件發生在其中的一個干細胞中，它就會抓取該細胞的遺傳史，包括更早的突變，驅動白血病生成。”

作為研究的一部分，研究人員對24名AML患者進行了基因組測序，將他們白血病細胞中的突變與健康個體造血干細胞中發生的突變進行了比較。科學家們驚訝地看到突變的總數隨年齡改變，而不是取決于個體是否患有白血病。因此，健康人在他40多歲時造血干細胞中突變的數目與同年齡白血病患者癌細胞中的一樣多。

這些研究結果幫助解釋了為何隨著年齡白血病的發生率會增加。

“直至60歲左右AML是相對少見的。在造血干細胞中持續的、隨機突變的累積增加了疾病的風險，”文章的共同第一作者、醫學系副教授John Welch博士說

通過測序AML患者基因組，研究人員鑒別出了13種新的“驅動”突變，有可能在其他患者中對白血病形成至關重要。他們還鑒別出了一些其他的協作突變，與驅動突變一起作用使造血干細胞獲得了勝過其他細胞的生長優勢。在許多患者，似乎除了一個觸發驅動突變，只有一個或兩個其他的協作突變對癌癥的發生是重要的。

研究結果不止對于白血病極其重要，有可能也適用于其他的癌癥。

文章的通訊作者、醫學和遺傳學教授Timothy Ley博士說：“我們的研究并沒有提供證據表明這一模式適用于其他癌癥。但是這一研究表明科學家應該關注一下。這一模式可以用于揭示我們和其他研究在乳腺癌、肺癌和其他癌癥中發現的大量突變。大多數突變發生在癌變前這想法是全新的，應該開展進一步的探討。”