賀福初院士Cell Res解析p53信號調(diào)控子
日期：2012-07-19 08:07:11
近日來自中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院、軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所的研究人員在新研究中證實N-甲基嘌呤DNA糖基化酶（MPG）抑制了p53介導的細胞周期阻滯，并與p53協(xié)同作用確定了對烷化劑（alkylating agents）的敏感性。相關論文發(fā)表在7月17日的《細胞研究》（Cell Research）雜志上。
國際著名細胞生物學家、遺傳學家賀福初院士和軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所張令強教授是這篇論文的共同通訊作者。賀福初院士主要從事基因組學、蛋白質(zhì)組學與生物信息學研究。張令強教授目前的主要方向為泛素連接酶的功能及調(diào)控機制，DNA損傷反應與修復的分子機制，以及肝臟重要蛋白質(zhì)相互作用功能研究等。
由于正常的細胞代謝和受到環(huán)境因素的攻擊活細胞不斷地遭受損害。因此，細胞不斷地面臨著痛苦的選擇：修復并存活或是死亡。這一決定過程的缺陷可以導致癌癥。腫瘤抑制因子p53充當著“交通警察”來決定細胞的命運。人們普遍認為p53作為一種序列特異性的轉(zhuǎn)錄因子，對各種壓力信號做出應答的細胞周期進程、凋亡與DNA修復中起至關重要的作用。在沒有壓力的情況下，由于快速的蛋白酶體降解p53維持在極低的水平。然而在壓力條件下p53則是穩(wěn)定且不受抑制的。
為了尋找新的p53調(diào)控子，在過去的研究中課題組采用高密度蛋白質(zhì)芯片篩查了新的潛在的p53互作蛋白。其中發(fā)現(xiàn)的N-甲基嘌呤DNA糖基化酶（MPG）是堿基切除修復（BER）信號中首個確定的酶。
在這篇新文章中，研究人員證實MPG末端是p53結(jié)合和調(diào)控的充足及必要條件。MPG特異性地抑制了p53介導的細胞周期阻滯而非凋亡。在對烷基化損害的應答中，p53野生型腫瘤細胞中的MPG與p53分離，導致p53釋放和細胞周期阻滯允許其修復損傷堿基。由此在某些腫瘤細胞中，高水平和MPG聯(lián)合野生型p53導致了對烷化劑不明感。相反，在p53突變細胞中，無嘌呤無嘧啶（AP）位點低效修復，烷化劑殺傷性效應高于野生型p53細胞。因此，MPG協(xié)調(diào)其糖基化酶和非糖基化酶模塊參與了DNA的損傷修復。此外，p53的狀態(tài)協(xié)同MPG在決定癌癥對烷基化藥物的敏感性中發(fā)揮了至關重要的作用。
新研究提供了首個直接的證據(jù)表明一個DNA修復酶發(fā)揮了p53選擇性調(diào)控子的作用，這一研究發(fā)現(xiàn)提供了對癌癥治療中MPG和p53功能性聯(lián)系的新認識。
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