Cell子刊：心臟發(fā)育的開關(guān)

日期：2012-07-16 09:51:54

在胚胎發(fā)育過程中，轉(zhuǎn)錄因子Ajuba負(fù)責(zé)調(diào)控心臟中的干細(xì)胞活性。如今，患有先天性心臟病的新生嬰兒并不少見。這是因?yàn)榕咛グl(fā)育中心臟發(fā)育是一個(gè)既復(fù)雜又容易出錯(cuò)的過程。德國(guó)Max Plank心肺研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了在心臟干細(xì)胞功能調(diào)控中起核心作用的一個(gè)關(guān)鍵分子。有了這項(xiàng)研究成果的幫助，將來不僅有望避免新天性心臟病，還能開創(chuàng)新的治療方式刺激成人受損心臟進(jìn)行再生。該文章發(fā)表在Developmental Cell雜志上。從細(xì)胞形成心臟是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程，其中心臟干細(xì)胞通過細(xì)胞分裂，逐步發(fā)育成為較大的心臟各部分結(jié)構(gòu)，如心室、心房、心臟瓣膜和冠狀動(dòng)脈。在這一過程中干細(xì)胞和前體細(xì)胞需要經(jīng)歷復(fù)雜的過程，包括受到精密調(diào)控的細(xì)胞分裂、細(xì)胞遷移、細(xì)胞分化和細(xì)胞特化。一旦心臟發(fā)育完成，干細(xì)胞的活性就會(huì)被關(guān)閉。

日前，德國(guó)Max Plank心肺研究所的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了心臟發(fā)育過程主要階段的調(diào)節(jié)機(jī)制。他們的研究始于尋找與轉(zhuǎn)錄因子Isl1結(jié)合的分子。Isl1是一類特殊心臟干細(xì)胞所特有的，這些干細(xì)胞因此被稱為Isl1+細(xì)胞。研究人員在實(shí)驗(yàn)中偶然發(fā)現(xiàn)了與Isl1結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子Ajuba，Ajuba屬于一類LIM蛋白。“我們隨后對(duì)這兩種分子的相互作用進(jìn)行了詳細(xì)研究，并得出了結(jié)論，即Ajuba是一個(gè)重要的開關(guān)，”Max Plank研究所心臟細(xì)胞譜系起源研究組的領(lǐng)導(dǎo)者Gergana Dobreva說。

斑馬魚是胚胎發(fā)育研究的理想模型，研究人員就是通過斑馬魚模型來研究上述心臟發(fā)育開關(guān)的作用。研究人員建立了缺乏Ajuba蛋白功能的基因工程斑馬魚模型，并發(fā)現(xiàn)這些Ajuba缺陷型斑馬魚的心臟發(fā)育嚴(yán)重受阻。除了由于心軸扭曲引起心臟變形，令科學(xué)家大為驚訝的是Ajuba缺陷型斑馬魚與正常斑馬魚心臟大小的差異。“我們?cè)趲缀跛械?/SPAN>Ajuba缺陷型斑馬魚中觀察到心臟顯著增大。如果沒有Ajuba，很明顯沒有其他開關(guān)能最終沉默Isl1控制的心臟發(fā)育，”Dobreva說。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，這種心臟增大現(xiàn)象實(shí)際上是由于心肌細(xì)胞數(shù)量顯著增加造成的。原因是Isl1+細(xì)胞即心肌前體細(xì)胞的數(shù)量自心臟發(fā)育早期階就開始明顯增加。Ajuba是控制干細(xì)胞活性的決定性因素：它結(jié)合Isl1，從而阻斷它們的刺激效應(yīng)。

這項(xiàng)研究的結(jié)果具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。“一旦人們了解了心臟發(fā)育的調(diào)控，人們就能更加了解先天性心臟病的發(fā)病原因，并能夠研發(fā)相應(yīng)的治療手段，”Dobreva評(píng)論道。這項(xiàng)研究還能幫助修復(fù)成人的受損心臟：“一種方式是可以在體外優(yōu)化干細(xì)胞生產(chǎn)替代細(xì)胞或者人工生產(chǎn)干細(xì)胞。在這些細(xì)胞中沉默Ajuba能激發(fā)它們發(fā)育成為有功能的心肌細(xì)胞。通過這種方式能為患者提供足夠的替代細(xì)胞來進(jìn)行治療?！绷矸N方式是通過沉默Ajuba在受損心臟中刺激干細(xì)胞活性，促使心臟再生。研究人員正在展開進(jìn)一步的研究，來檢驗(yàn)上述方法的可能性。