JBC：張宏研究組解析細胞自噬基因
日期：2012-07-16 09:49:52
來自北京生命科學研究所等處的研究人員發表了題為“Differential function of the two Atg4 homologues in the aggrephagy pathway in C. elegans”的文章，發現了線蟲中的Atg4的兩個同源基因在細胞自噬過程中表現出了不同的剪切活性，同時存在著一定程度的功能豐余性。相關成果公布在Journal of Biological Chemistry雜志上。
文章的通訊作者是北京生命科學研究所張宏研究員，第一作者為博士研究生吳凡，其他研究人員包括李玉平，王付欣以及日本的Nobuo N. Noda博士。這項研究得到了科技部和北京市政府的資助。
細胞自噬在進化過程中是高度保守的，在生物體的生長發育，應對環境脅迫等生理過程中發揮著重要作用。參與自噬作用的多數分子（簡稱為atg基因）在酵母和多細胞生物中是保守的，但自噬作用的機制在多細胞生物中較之酵母復雜得多。同一酵母的Atg蛋白在多細胞生物中擁有多個同源基因便是這種復雜性的一個重要體現。
Atg4是一種半胱氨酸蛋白酶，可以通過剪切和去脂作用調節Atg8蛋白的脂化修飾。在哺乳動物細胞中，分化出了四個Atg4的同源基因，Atg4A、Atg4B、Atg4C和Atg4D，但它們各自的功能分化和生理學上的意義仍是未知。
秀麗線蟲中包含了兩個Atg4的同源基因，atg-4.1和atg-4.2。在這篇文章中，研究人員通過遺傳篩選獲得了七個atg-4.1的突變體，顯示出在自噬作用底物蛋白聚集體降解上的缺陷。
在atg-4.2失去功能的情況下，自噬作用底物降解沒有出現明顯缺陷。LGG-1/Atg8的前體只在atg-4.1的突變體中大量積累。研究人員發現atg-4.1和atg-4.2同時功能缺失是致死的，并且在其胚胎時期不能檢測到LGG-1/Atg8的脂化修飾形式。
體外酶活分析表明ATG-4.1對LGG-1的剪切作用比ATG-4.2更為高效。外源性表達剪切后的LGG-1/Atg8形式可以解除atg-4.1的突變體中蛋白聚集體降解上的缺陷，并在一定程度上緩解atg-4.1; atg-4.2雙重突變體中蛋白聚集體的累積。
張宏研究組近年來在自體吞噬研究領域獲得了許多重要的成果，曾在Cell上發文，報道了4個多細胞動物特異的自噬基因，發現自體吞噬作用優先降解蛋白聚合物，尤其是在動物體發育的過程中，選擇性自體吞噬傾向于選擇具有顯著生理學意義的蛋白聚合物，這讓我們對高等生物中自噬機制有了進一步了解。
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