最新Nature重點論文：快樂的分子機制
日期：2012-07-13 07:58:57
快樂是什么？回答這個問題就如何回答從哪里來一樣，無從入手，但是近期來自斯坦福大學醫學院的研究人員發表了題為“Anhedonia requires MC4R-mediated synaptic adaptations in nucleus accumbens”的文章，揭示了嚴重抑郁癥患者的主要癥狀——無法獲得快樂的分子機制，指出了其中關鍵的大腦神經環路，這不僅提示我們快樂的分子機制，為抑郁癥等相關失序癥的治療提供了新的靶標，而且其中采用的創新性方法也值得學習。相關成果以公布在Nature雜志上。
抑郁癥（depression）是一種心境障礙，可由各種原因引起，主要臨床特征以顯著而持久的心境低落為，且心境低落與其處境不相稱，嚴重者可出現自殺念頭和行為。在美國多達六分之一的人在其一生中有可能換上嚴重抑郁癥，而且目前用于抑郁癥的藥物要么不夠，要不就是最終無法達到療效。
領導這一研究的斯坦福大學精神病學和行為學教授Robert C. Malenka表示，“其中可能的原因是目前治療抑郁癥的藥物都是通過相同的原理”，“這些藥物能提高大腦信號傳導的某些神經細胞中，兩種小分子之一的表達水平。要想加強治療療效，就必須了解造成抑郁癥癥狀的詳細大腦生物機制”。
為了能揭開其中的謎底，Malenka教授等人分析了小鼠感受快樂的能力，了解了動物收到壓力的時候，一種影響食欲的激素如何關閉大腦感受快樂的能力，并從中找到了一種新型靶向藥物。這種激素就是黑皮素（melanocortin），作用于一種古老，又廣泛存在的大腦“儀器”——獎賞回路（reward circuit）。大腦的獎賞回路在進化過程中形成，能指導動物趨向資源，行為和環境，比如食物，性和溫暖這些可以加強其生存能力的因素。
“這是首次研究提出了黑皮素在抑郁癥相關癥狀中的作用”，來自西奈山醫院神經科學系主任Eric Nestler說，Eric Nestler從事這一研究領域，不過并未參與這項研究。
關于抑郁癥的成因至今也不清楚，也沒有相關的實驗測序——抑郁癥診斷主要基于患者自身嗜睡，沮喪，無食欲和睡眠障礙，但是抑郁癥患者的一個核心癥狀就是快感缺乏（anhedonia）。
一般篩選抑郁癥新型藥物主要是利用小鼠行為測試，但這不一定能真實反映這種抑郁癥的主要特征，也限制了有效藥物的研究，“并不是所有動物模型反應相同”，Malenka教授說。
在最新這項研究中，Malenka等人摒棄了之前的方法，采用了檢測小鼠感受快樂能力的測試，他們決定利用慢性應激小鼠來探索黑皮素的活性情況。
“之前一些零星的研究表明慢性應激會提高大腦中黑皮素的表達水平”，Malenka說，“也有研究發現應激動物伏隔核(nucleus accumbens ）中黑皮素的受體數量也會提高”，如果這些重要的環路正常工作，那么當動物達到了一個理想的目標，或者受到了愉快的刺激，比如食物或者性，那么這些環路就會激發快樂來，反之，如果它們不能正常工作，那么就會發生快感缺乏的癥狀。
研究人員進行了深入分析，試圖了解黑皮素是否真的會影響伏隔核，以及如何影響的，他們將慢性應激的小鼠每天局限在一個小錐形管中長達3,4個小時，管中帶有洞能保持空氣流通。這種緊張的封閉環境造成了小鼠相對于白水，更喜歡糖水的傾向性，動物體重也有所下降。
研究人員并不只是簡單觀察這些動物的行為，他們還采用了電生理，生化，以及轉基因技術操控，并最終劃定出了精確的神經環路，其中包括應激引發的行為變化相關分子水平。
黑皮素途徑已經吸引了一些制藥公司，Malenka教授說，因為這種因子似乎與食欲紊亂有關，因此一些公司已經制造出的黑皮素類似物和抑制劑，可以能用于臨床試驗，檢測是否患者的黑皮素信號能否減輕快感缺乏的癥狀。
