Science醫學：個體化帕金森氏病治療的新希望

日期：2012-07-06 08:11:53

來自美國的研究人員通過在患者來源的細胞中探究疾病征象和測試細胞如何對藥物治療做出反應，將個體化的帕金森氏病治療又向前推進了一步。這一研究獲得了美國國家衛生研究院（NIH）的資助。

研究人員從患有遺傳性形式帕金森氏病患者處采集皮膚細胞，將這些皮膚細胞重編程為神經元。他們發現來自不同類型帕金森氏病患者的神經元顯示出共有的困厄和易損性跡象，尤其是細胞能量工廠線粒體異常。同時，細胞對于各種治療的反應取決于每位患者罹患的帕金森氏病類型。

這些研究結果發表在《科學轉化醫學》（Science Translational Medicine）雜志上。

“這些研究結果表明了帕金森氏病臨床試驗的新機會，在試驗中細胞重編程技術可用于確定最有可能對特異干預產生反應的患者，”NIH國立神經障礙與中風研究所（NINDS）項目主任Margaret Sutherland博士說。

在NINDS資金資助下，一個研究人員團體開展了該研究。領導這一團體的是麥克林醫院和哈佛醫學院的神經病學教授Ole Isacson博士。

這一NINDS團體的首個目標就是要將患者的皮膚細胞轉化為誘導多能干（iPS）細胞，iPS細胞是一種經重編程行為上與胚胎干細胞相似的成體細胞。該團體研究人員隨后利用生長條件結合生長刺激分子誘導這些iPS細胞成為了神經元，其中包括在帕金森氏病中死亡的類型。

帕金森氏病可累及許多腦區域，包括稱為黑質的腦運動控制區域。在那里，它破壞生成化學多巴胺的神經元。這些神經元喪失會導致不自主震顫、動作減慢、肌肉僵硬和其他癥狀。藥物可幫助控制這些癥狀，但當前卻沒有治療能延緩或終止這一疾病。

大多數情況下，帕金森病為原因不明的散在發病。然而，遺傳學在其中發揮了強有力的作用。基因組有17個區域具有可影響帕金森氏病發病風險的常見變異。研究人員還確定了9個突變可導致該疾病的基因。

Isacson博士和他的合作者們生成了來自5名遺傳形式帕金森氏病患者的iPS細胞。通過集中研究其遺傳病例，而非散發病例，他們希望他們會有更好的機會看到疾病進程中和治療反應中的模式。其中3名患者具有LRRK2基因突變，另2名是同胞具有PINK1基因突變。研究人員還生成了來自這兩名同胞家庭的未罹患帕金森氏病或具有與其相關已知突變的成員的iPS細胞。

由于此前的研究表明帕金森氏病與線粒體功能破壞有關，研究人員尋找了患者來源神經元中受損線粒體的跡象。線粒體可將氧和葡萄糖轉變為細胞能源。研究人員發現具有LRRK2突變的患者細胞中耗氧率較低，具有PINK1突變的細胞中耗氧率則較高。在PINK1突變細胞中，研究人員還發現對于氧化性應激的易損性增高，理論上這一損害過程可用抗氧化劑抵消。

接下來，研究人員測試了來自患者和健康志愿者的神經元是否易受多種毒素的影響，其中包括一些靶向線粒體的毒素。相比于來自健康個體的神經元，患者來源的神經元更有可能在接觸線粒體毒素后受損或死亡。患者來源的神經元還經受了更多來自毒素的損害。

接下來，研究人員試圖用在帕金森氏病動物模型中顯示前景的各種藥物治療來挽救接暴露在毒物下的細胞，包括抗氧化劑輔酶Q10和免疫抑制劑雷帕霉素（rapamycin）。所有患者來源的神經元，無論是攜帶LRRK2或 PINK1突變的均對輔酶Q10產生了有益的反應。然而這些患者來源的神經元對于雷帕霉素的反應卻各不相同；藥物幫助組織了對LRRK2突變神經元的損害，但卻不能保護具有PINK1突變的神經元。

這些研究結果表明iPS細胞計數可用于幫助確定臨床試驗患者的分組。迄今為止，帕金森氏病的干預試驗還沒有集中于特異的患者群或疾病形式，因為少有線索指引研究者走向個體化醫療。盡管當前的研究側重的是遺傳形式的帕金森氏病，iPS細胞計數也可用于確定疾病機制以及散發性帕金森氏病最有希望的治療。