Nature：癌細胞不死之謎
日期：2012-07-05 08:02:34
癌癥最可怕的特點之一就是在治療后能夠復發。對于許多類型的癌癥，包括稱之為黑色素瘤的皮膚癌，個體化藥物能夠在實驗室中根除癌細胞，然而在患者體內卻只生成局部的暫時的反應。長期以來癌癥研究領域急待解析的一個問題就是：癌癥是如何逃避藥物治療的？
來自博德研究所、達納法伯癌癥研究所和麻省總醫院的研究人員組成的一個研究小組在新研究中提供了關于這一問題的一些答案：其不在于癌細胞自身。為了尋找答案，科學家們對腫瘤細胞之外的細胞進行了觀察，研究了癌細胞與健康細胞之間的相互作用。研究小組發現存在于腫瘤內的正常細胞，作為腫瘤微環境的一部分，有可能提供了因子幫助癌細胞即便在抗癌藥物治療時也能生長和存活。這些研究發現在線發布在《自然》(Nature)雜志上。
“從歷史上看，研究人員總是竭盡全力從樣本中摘取腫瘤細胞，而丟棄其余的組織。然而我們發現這些構成微環境的非腫瘤細胞有可能是耐藥性的重要根源，”文章的資深作者、博德癌癥計劃主任和達納法伯癌癥研究所人類癌癥遺傳學研究員Todd Golub說。Golub也是哈佛醫學院的教授和霍華德休斯醫學研究所的研究員。
為了探討腫瘤微環境可能促使抗藥性的機制，研究人員設計實驗使癌細胞與正常細胞一起在同一個培養孔中生長。隨后用抗癌藥物處理這些共同培養的細胞。當單獨培養時，癌細胞會在存在多種靶向性藥物情況下死亡，而與正常細胞一起培養的癌細胞對測試的23種藥物一半以上產生了抗藥性。
這些觀察結果反映了臨床醫生常常在黑色素瘤等癌癥患者中看到的。就黑色素瘤而言，靶向治療一直被開發針對一個特異的常見的BRAF基因突變。盡管一些患者的腫瘤對BRAF抑制劑表現出極大的反應似乎消失了，而另一些患者的腫瘤反應僅是大小略有縮小。不能在最初始縮小腫瘤表明這些腫瘤具有某種程度的天生耐受，能夠從治療伊始就逃避藥物。
博德研究所資深準成員、達納法伯癌癥研究所和哈佛醫學院副教授Levi A. Garraway 說：“即便近期靶向治療取得了一些進展，引起了黑色素瘤領域極大的興奮，事實仍然是幾乎所有的BAF抑制劑治療的轉移性黑色素瘤最終均形成了耐藥。某些情況下出現在治療開始時。腫瘤有可能借助了許多不同類型的機制來設法逃避治療效應……沒有任何單一的實驗性方法可以捕獲所有這些潛在的機制。因此，就發現的全部臨床相關耐藥機制而言采用互補方法能夠提供相當的協同作用。
科學家們發現隨著時間推移癌細胞形成的耐藥機制——特異基因的遺傳改變賦予了癌癥隨時間戰勝藥物效應的能力，但是這些獲得性的抗性機制并不能解釋許多腫瘤中看到的先天耐受。
“我們可以黑色素瘤患者處取出癌細胞，將它們放在一個盤子上。大多數時候它們會對靶向性藥物極度敏感，但是我們在癌癥患者體內看到的情況卻并非如此。為什么我們只能在大多數患者中得到局部的反應？我們開始著手解析這一問題，接下來合理的步驟就是超越癌細胞思考。”
在對超過40種癌細胞系進行完成系統性、高通量篩查后，研究人員選擇了將焦點放在黑色素瘤上，看看是否正常細胞分泌的因子幫助癌細胞耐受了治療。他們檢測了超過500種分泌因子，發現與BRAF抑制劑耐藥性最為相關的因子是肝細胞生長因子（HGF）。HGF可與MET受體發生互作，過去的研究表明HGF異常激活與腫瘤生長相關，但從未證實過與黑色素瘤的耐藥性相關。
除了在實驗室中研究細胞，研究小組還試圖在來自癌癥患者的樣品中重復他們的研究結果。麻省總醫院發育治療學主任級哈佛醫學院副教授Keith Flaherty與他的實驗室為本研究提供了34名患者的樣本。研究小組測量了這些樣本中HGF的水平，看到了HGF水平與患者腫瘤縮小量之間的聯系。例如，相比低水平HGF的患者，高水平HGF的患者腫瘤縮小較少。
Flaherty 說：“試圖在患者樣本中探究微環境中的哪些因子不僅存在還在耐藥性中發揮了重要的功能，很大程度上這是不可能的。在實驗室中剔除候選因子，然后在人類中以一種靶向方式探究關聯性是唯一易處理的方法。通過采用這種高通量篩選，假設生成性（hypothesis-generating）方法，我們隨后通過觀察患者樣本進行了追蹤。在像黑色素瘤這樣的情況下，你已經擁有靶向性的治療，它給予了你良好的基礎縮小到有可能在耐藥性中發揮作用的特異因子上。”
目前，有幾種HGF/MET抑制劑正處于臨床開發或獲得FDA批準用于治療其他適應證，使得在未來的臨床試驗中將這些抑制劑與BRAF抑制劑組合變得可行。此外，研究人員能夠按照同樣的方法來篩查當前開發中的其他藥物，發現甚至在治療開始前的的耐受機制和應對途徑。
Golub 說：“抗藥性不再讓我們感到驚訝。我們正在在藥物開發過程更早期思考如何應對，如何系統地剖析抗性，以致新藥進入臨床時，我們很好地了解了將可能存在的耐藥機制，并獲得策略對抗它們。”
