Nature：抗感染的新策略

日期：2012-07-04 08:03:42

美國圣猶他兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種潛在的新策略，通過靶向一個(gè)天然免疫系統(tǒng)元件可激活免疫反應(yīng)。

在這項(xiàng)研究中，研究人員證實(shí)一個(gè)主要功能為抑制炎癥的天然免疫分子，轉(zhuǎn)而抑制了對(duì)于感染和其他威脅的免疫反應(yīng)。研究者們證實(shí)該蛋白是通過抑制兩條調(diào)控抗感染特化分子生成的信號(hào)通路而發(fā)揮作用的。研究結(jié)果在線發(fā)表在7月1日《自然》（Nature）雜志上。

“這一發(fā)現(xiàn)的美妙之處在于如果我們能夠生成對(duì)抗這一蛋白的單克隆中和抗體，我們就可以阻止細(xì)菌感染。這一研究發(fā)現(xiàn)提供了一種全新的方法對(duì)抗感染：靶向宿主免疫反應(yīng)而非細(xì)菌，”文章的資深和通訊作者、圣猶他免疫學(xué)系準(zhǔn)成員Thirumala-Devi Kanneganti博士說。單克隆抗體是指實(shí)驗(yàn)室生成的天然抗體版本，設(shè)計(jì)用于檢測(cè)特異蛋白質(zhì)。Kanneganti實(shí)驗(yàn)室已正在致力開發(fā)一種中和抗體。

盡管有抗生素可用，細(xì)菌感染仍然在持續(xù)地造成痛苦和死亡。更好地了解免疫系統(tǒng)識(shí)別以及對(duì)傳染原做出反應(yīng)的機(jī)制將有助于開發(fā)出新的更有效的治療。

這項(xiàng)研究是建立在Kanneganti先前對(duì)NOD樣受體蛋白6 (NLRP6)的研究工作基礎(chǔ)上。NLRP6是作為第一防線的天然免疫反應(yīng)組成部分的一個(gè)蛋白質(zhì)家族的成員。這些蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)充當(dāng)“哨兵”識(shí)別并對(duì)感染原做出反應(yīng)。然而直到現(xiàn)在，對(duì)于NLRP6在這一過程中的作用仍不清楚。

對(duì)有及無Nlrp6基因的小鼠展開研究，研究人員追蹤了對(duì)不同細(xì)菌因子的免疫反應(yīng)。該研究是側(cè)重對(duì)李斯特菌、鼠傷寒沙門菌和大腸桿菌的天然免疫反應(yīng)。所有這些細(xì)菌均通過食物傳播，有可能致命。

令人驚訝的是，相比于正常的同類，沒有NLRP6的小鼠更有可能在致死劑量細(xì)菌感染時(shí)生存。NLRP6缺陷小鼠在感染1天和3天后肝臟和脾臟中的細(xì)菌數(shù)量較少。它們的血流中有著高于正常水平的單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。這些白細(xì)胞已知在對(duì)抗感染中起著重要的早期作用。這些研究結(jié)果表明缺乏NLRP6的小鼠可啟動(dòng)更有效的免疫反應(yīng)。

研究人員接著證實(shí)NLRP6抑制了觸發(fā)細(xì)胞因子生成的信號(hào)通路活性。細(xì)胞因子可以促進(jìn)炎癥來對(duì)抗感染。研究結(jié)果表明NLRP6調(diào)控了核因子κB(NF-kB)和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)。

文章的第一作者、Kanneganti實(shí)驗(yàn)室的博士后研究人員Paras Anand,說：“研究結(jié)果完全出人意料。這是發(fā)現(xiàn)第一個(gè)NLR蛋白家族成員抑制而非激活與天然免疫反應(yīng)相關(guān)的信號(hào)通路。”

“NLRP6可能代表了一個(gè)全新的NLR蛋白亞型，其功能是阻礙細(xì)菌清除，”他說。研究人員目前正在研究這一蛋白對(duì)于其他傳染原的反應(yīng)。

以往對(duì)于這一分子的研究表明NLRP6還幫助抑制了結(jié)腸炎和結(jié)腸癌。Kanneganti說這些研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了平衡對(duì)于正常運(yùn)作的免疫系統(tǒng)的重要性。“這一分子幫助維持了促進(jìn)和抑制炎癥之間的平衡。在結(jié)腸炎中，NLRP6似乎保護(hù)了宿主免于慢性炎癥后果，在另一方面我們證實(shí)它阻礙了細(xì)菌清除，”她說。