Nature子刊：遺傳911，細胞的應急系統

日期：2012-07-04 08:00:56

有毒化學物質會對細胞造成嚴重破壞，損害DNA和其他重要的分子。來自麻省理工學院和紐約州立大學奧爾巴尼分校研究人員的一項新研究揭示了一個分子應急反應系統如何將細胞轉換到損傷控制模式，幫助其快速生成抵抗這種損害從而生存下去的機制。

麻省理工學院的生物工程學教授Peter Dedon和同事們過去曾證實砷等毒物處理的細胞中一類稱之為轉移RNA(tRNA)的分子會發生化學修飾改變。tRNA的功能是在細胞內傳遞蛋白質的構件——氨基酸。在發表于7月3日《自然通訊》（Nature Communications）雜志上的一篇新論文中，研究小組探究了這些修飾幫助細胞存活的機制。

研究人員發現有毒壓力重編程tRNA修飾，開啟了一個系統使細胞蛋白質構建機器偏離它的日常活動，進入緊急行動。“最終，一個逐步的機制導致了選擇性表達生存所需的蛋白質，”文章的資深作者Dedon說。

這些研究發現不僅提供了細胞對毒物反應的認識，也揭示了它們對于所有類型的刺激，例如營養物和激素的反應。Dedon說：“我們認為任何時候只要存在一種刺激，無論你將要做什么你都不得不重編程tRNA選擇性地翻譯下一步你所需的蛋白質。”

RNA的新作用

轉移RNA由70-90個核糖核苷酸堿基組成。在合成后，核糖核苷酸通常要經歷數十個化學修飾改變其結構和功能。tRNA的主要功能就是將氨基酸帶到核糖體，核糖體將氨基酸串聯到一起生成蛋白質。

在2010年的一篇論文中，Dedon和同事們將酵母細胞暴露在包括過氧化氫、漂白劑、砷等各種各樣的有毒化學物質中。在每種情況下，細胞做出反應對每種tRNA修飾的位置和數量進行了獨特地重編程。如果細胞喪失這種重編程修飾的能力，它們則不大可能在這樣的有毒損害中存活。

在新研究中，研究人員將焦點放在了一種稱為m5C的特殊tRNA修飾上。當細胞遭遇紅細胞生成的一種化合物過氧化氫時就會發生這種修飾。

他們第一次發現這種修飾主要發生在一種攜帶亮氨酸的tRNAs上。每個氨基酸都是通過基因組中稱為密碼子（codon）的三堿基序列編碼生成。每個tRNA對應一種氨基酸，但是大多數的氨基酸都可以通過幾種tRNA序列編碼。例如，亮氨酸可以通過6種不同的基因組序列編碼：TTA, TTG, CTT, CTC, CTA 和CTG。

基因序列中的信息以mRNA的形式攜帶至核糖體。在核糖體處，tRNA分子與適當的mRNA密碼子配對，它們的氨基酸被添加到蛋白質上。

研究人員發現m5C修飾附著在了與TTG密碼子配對的亮氨酸tRNA序列的第一個堿基上，使得tRNA更強有力地與核糖體結合。隨后他們搜索了酵母基因組尋找大部分亮氨酸密碼子由TTG組成的基因。

他們發現在酵母的6000種基因中，有40種編碼蛋白包含的90%的亮氨酸由TTG編碼。一半的被證實是構成核糖體的蛋白。研究人員側重研究了一對核糖體蛋白RPL22A 和RPL22B，它們能夠彼此替代，輕微地改變核糖體的活性。RPL22A的100%的亮氨酸由TTG編碼，而RPL22B有40%的亮氨酸由TTG編碼。這意味著當存在過氧化氫時，會激起對應TTG密碼子的亮氨酸tRNA m5C修飾增多，細胞生成更多的RPL22A蛋白。