巨噬細(xì)胞鐵代謝穩(wěn)態(tài)與炎癥反應(yīng)研究獲進(jìn)展

日期：2012-07-03 08:21:56

近日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Haematologica在線發(fā)表了中科院上海生命科學(xué)研究院營(yíng)養(yǎng)所王福俤研究組的研究論文Metalloreductase Steap3 coordinates the regulation of iron homeostasis and inflammatory responses。該研究結(jié)果揭示Steap3在巨噬細(xì)胞中發(fā)揮鐵離子還原作用，Steap3缺失可影響巨噬細(xì)胞鐵分布、造成細(xì)胞內(nèi)可利用鐵減少，從而影響TLR4介導(dǎo)的免疫炎癥通路。

Steap3（Six-transmembrane epithelial antigen of the prostate 3）是2005年通過(guò)基因定位克隆技術(shù)(positional cloning)發(fā)現(xiàn)的一個(gè)影響機(jī)體鐵代謝的基因，它含有具有還原活性的保守區(qū)域。哺乳動(dòng)物主要由腸道吸收鐵離子，之后三價(jià)鐵離子進(jìn)入血液與轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin, Tf)結(jié)合形成Tf-Fe，Tf-Fe與細(xì)胞表面的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(transferrin receptor, TfR)結(jié)合，通過(guò)內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞形成內(nèi)含體(endosome)。而內(nèi)含體膜上的鐵離子通道DMT1和TRPML1只能往細(xì)胞質(zhì)中運(yùn)送二價(jià)鐵離子，所以在內(nèi)含體中鐵離子有一個(gè)從三價(jià)到二價(jià)的還原過(guò)程，有研究提示Steap3在造血細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮金屬還原酶作用，但Steap3在其它細(xì)胞內(nèi)的功能和作用機(jī)制報(bào)道較少。

王福俤研究員指導(dǎo)的博士研究生張帆等利用Steap3基因敲除小鼠模型和原代培養(yǎng)細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)Steap3在巨噬細(xì)胞中表達(dá)明顯高于家族其它成員，同時(shí)在Steap3缺失的細(xì)胞中，鐵離子有異常的分布及含量。在Steap3敲除巨噬細(xì)胞中，鐵的還原活性明顯降低，雖然和正常細(xì)胞相比含有相當(dāng)量鐵，但是其胞質(zhì)內(nèi)可利用的鐵卻明顯少于正常細(xì)胞。Steap3敲除小鼠表現(xiàn)為小細(xì)胞貧血癥狀，脾臟腫大，血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積明顯低于正常小鼠，但是血清鐵含量卻和正常小鼠相當(dāng)，肝臟和脾臟鐵甚至高于正常小鼠。這表明Steap3的缺失造成了細(xì)胞內(nèi)及整個(gè)機(jī)體鐵分布和代謝異常。

為了進(jìn)一步研究Steap3是否在巨噬細(xì)胞免疫應(yīng)答中起作用，研究人員用LPS分別刺激原代巨噬細(xì)胞和小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，和STEAP其它家族成員相反，Steap3可以被LPS顯著下調(diào)。而且Steap3敲除小鼠在LPS刺激下，血清鐵沒有像正常小鼠一樣下調(diào)，肝臟和脾臟都比正常小鼠累積更多的鐵，顯示出異常的鐵代謝。同時(shí)在Steap3敲除的巨噬細(xì)胞，LPS刺激后激活的由TLR4介導(dǎo)的Myd88非依賴性炎癥通路明顯減弱，這種減弱很有可能是由細(xì)胞內(nèi)可利用鐵減少引起的。

該研究首次發(fā)現(xiàn)Steap3參與巨噬細(xì)胞的鐵離子還原作用，并揭示Steap3是介導(dǎo)鐵代謝與免疫應(yīng)答的重要分子，為進(jìn)一步研究鐵代謝與免疫應(yīng)答之間的相互調(diào)節(jié)的機(jī)制研究提供了豐富的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，也為鐵代謝與免疫關(guān)系研究提供了新的線索。

該項(xiàng)工作得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委、中國(guó)科學(xué)院及上海市科委等的經(jīng)費(fèi)資助。