Science：新型流感基因

日期：2012-07-02 08:43:07

我可以寫下存在于約一百種禽類中的流感病毒全基因組，相比于人類基因包含超過(guò)30億個(gè)堿基，它只有1.4萬(wàn)個(gè)堿基。然而這一微小的遺傳物質(zhì)卻足夠殺死成千上萬(wàn)的人。雖然一次又一次地進(jìn)行測(cè)序，對(duì)于它我們?nèi)耘f有許多的未知之處。

發(fā)表在Science雜志上的一項(xiàng)研究極好地說(shuō)明了我們無(wú)知的深度。來(lái)自愛丁堡大學(xué)的Brett Jagger 和 Paul Digard發(fā)現(xiàn)了一種全新的流感基因，隱藏我們過(guò)去知道的12種基因中間。

這個(gè)稱作PA-X的新基因影響了病毒宿主如何對(duì)病毒做出反應(yīng)。奇怪的是，它似乎降低了感染的嚴(yán)重性。病毒學(xué)家Ron Fouchier.說(shuō)：“這確實(shí)是流感領(lǐng)域一個(gè)令人興奮的發(fā)現(xiàn)。”Digard的舊同事、來(lái)自倫敦帝國(guó)學(xué)院的流感研究人員Wendy Barclay說(shuō)：“我們?cè)趺磿?huì)錯(cuò)過(guò)？它強(qiáng)調(diào)了這些基因組是多么的致密。”

大多數(shù)流感病毒屬于A型流感，這種病毒可以引起大流行，季節(jié)性病毒株每年橫掃世界，近期突變的A型流感病毒株就引起了一場(chǎng)軒然大波。每個(gè)A型流感病毒都是用衣殼包裹8條RNA鏈。其中的一些鏈可編碼多種基因，每個(gè)基因均生成不同的蛋白質(zhì)。直到最近，我們還認(rèn)為8條鏈包含了12種不同的基因，新研究將數(shù)量增加到了13。研究結(jié)果表明流感基因組絕對(duì)塞滿了重疊的指令。

如下就是其運(yùn)作的機(jī)制。由稱為核苷酸的構(gòu)件組成的RNA，以堿基A、C、G和U表示。三個(gè)堿基一組對(duì)應(yīng)一個(gè)氨基酸，氨基酸串聯(lián)在一起就形成了蛋白質(zhì)。例如GCA等于丙氨酸，AGU等于絲氨酸。利用這一代碼，將RNA堿基翻譯為一條氨基酸鏈，你可以構(gòu)建出來(lái)自RNA序列的蛋白質(zhì)。當(dāng)然，這一切都取決于你從何處開始。

考慮這樣一個(gè)短序列：AGUCCAAGGUAUG。如果從第一個(gè)堿基A開始翻譯，就可以得到絲氨酸-脯氨酸-賴氨酸-酪氨酸，最后留下一個(gè)堿基。但是如果從第二個(gè)堿基（G）開始翻譯，就會(huì)得到一條完全不同的鏈：丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸-甲硫氨酸。同樣的序列可以多達(dá)三種不同的稱之為“閱讀框架”（ reading frame）方式進(jìn)行分析。這就是流感病毒如何雙重瀏覽它的遺傳物質(zhì)，相同的序列得到兩種基因的機(jī)制。

Jagger發(fā)現(xiàn)的新基因是另外一種雙重瀏覽。它被發(fā)現(xiàn)存在于過(guò)去認(rèn)為只包含PA基因的第三條RNA鏈中。PA幫助病毒復(fù)制基因組。Jagger第一次發(fā)現(xiàn)關(guān)于這一基因的古怪是當(dāng)他發(fā)現(xiàn)它的一部分在不同流感病毒株間令人難以置信的相似。流感以極快的速度演變，因此，在變化海域中的所有的堅(jiān)定的小島一定都意味著些什么。Jagger發(fā)現(xiàn)這一保守的區(qū)域包含了第二個(gè)基因PA-X。

RNA通過(guò)一種稱為核糖體的分子工廠翻譯為氨基酸。當(dāng)核糖體到達(dá)PA的保守區(qū)域，它們?cè)庥龅綁A基CGU——所有三聯(lián)體（triplets）中最罕見的一種。它長(zhǎng)時(shí)間地拖住核糖體，使其中一些只能輕微向前移動(dòng)。它們從沿著的一個(gè)堿基處開始閱讀該基因，生成了一種完全不同的氨基酸鏈。這就是PA-X。

Fouchier指出“PA-X保存在流感病毒基因組中顯然表明在正常情況下它是重要的。”它的姐妹基因PA可使得病毒能夠復(fù)制自身，而PA-X則有著不同的作用。

它切碎了來(lái)自病毒宿主的RNA片段，阻止其激活自身基因。這一過(guò)程稱為宿主細(xì)胞關(guān)閉（host-cell shut-off），對(duì)于病毒是一種雙贏的策略。它阻止了宿主發(fā)起對(duì)病毒的有效防御，這意味著宿主更有可能利用病毒的遺傳指令來(lái)制造蛋白。

為了了解它幫助病毒的機(jī)制。Jagger利用了1918年流感大流行的病毒株，使它突變從而PA-X基因不再能適當(dāng)發(fā)揮作用。缺失了關(guān)閉宿主反應(yīng)的能力，你可以預(yù)期這些突變病毒更加容易被清除。但是這樣做，會(huì)使得突變病毒比正常1918年的病毒株更具有致死性，引起感染小鼠更嚴(yán)重的體重喪失，導(dǎo)致了更多小鼠死亡。

“乍一看，是自相矛盾的，”Digard說(shuō)。似乎沒(méi)有PA-X，感染細(xì)胞在感染過(guò)程更早期更強(qiáng)烈地激活了免疫基因。它觸發(fā)了鄰近未感染細(xì)胞相似的反應(yīng)，導(dǎo)致了過(guò)于劇烈的反擊，具有諷刺意味的是導(dǎo)致了更嚴(yán)重的疾病。這是實(shí)驗(yàn)表明PA-X可算是病毒的大使。它操縱了宿主基因調(diào)控如何對(duì)病毒做出反應(yīng)。

除此之外，新研究還給我們留下了許多問(wèn)題。“自然PA-X的遺傳變異是導(dǎo)致疾病一些不同后果的原因嗎？”Barclay說(shuō)。通過(guò)靶向這一基因我們能否生成對(duì)流感更好的治療嗎？PA明顯地影響了禽流感病毒如何能夠哺乳動(dòng)物細(xì)胞中復(fù)制，PA-X是否幫助這病毒跨越了物種障礙？為什么相比于其他動(dòng)物，豬流感有著更短的PA-X版本？在數(shù)十年的研究后它弄昏了我們的頭腦，科學(xué)家們?nèi)匀淮蜷_了這樣的非常小的基因組，找到了懸而未決的問(wèn)題的寶藏。