Nature子刊：癌細胞代謝影響信號傳導
日期：2012-06-29 09:02:26
與正常細胞相比，癌癥細胞代謝更依賴葡萄糖的有氧糖酵解，這被稱為瓦博格效應“Warburg effect”。將瓦博格效應作為潛在癌癥治療靶點的研究人員，一般針對癌細胞中調(diào)控代謝水平的生化信號進行研究。
日前，加州大學洛杉磯分校的分子和醫(yī)學病理學教授Thomas Graeber及其團隊另辟蹊徑，分析了葡萄糖代謝對癌細胞生化信號產(chǎn)生的影響。文章發(fā)表在Nature子刊，Molecular Systems Biology雜志上。
在這項研究中，研究人員去除了癌細胞培養(yǎng)基中的葡萄糖，發(fā)現(xiàn)這種葡萄糖饑餓狀態(tài)激活了一個癌細胞代謝和信號傳導的放大循環(huán)，使細胞內(nèi)有毒的活性氧大量累積，最終導致癌細胞死亡。細胞活性氧ROS是一種對細胞有害的分子，也是維他命C等抗氧化劑的作用目標。該研究利用系統(tǒng)生物學的強大工具揭示了癌細胞代謝與信號傳導網(wǎng)絡的關聯(lián)。
研究人員發(fā)現(xiàn)去除葡萄糖既能導致細胞死亡，也能增加酪氨酸磷酸化，而酪氨酸激酶信號增強一般是與細胞生長相關的。為了解釋這一矛盾現(xiàn)象，他們對磷酸化蛋白組進行無偏向性的質(zhì)譜分析。
通過對癌細胞代謝和信號傳導的交叉關聯(lián)進行評估，研究人員發(fā)現(xiàn)去除癌細胞的葡萄糖激活了一個正反饋循環(huán)。這一正反饋循環(huán)包括NADPH氧化酶和線粒體生成活性氧ROS，氧化作用抑制蛋白酪氨酸磷酸酶，以及酪氨酸激酶信號增強。在依賴葡萄糖生存的癌細胞中，去除葡萄糖誘發(fā)的活性氧生成和酪氨酸激酶信號傳導會協(xié)同作用，使酪氨酸磷酸化水平異常升高，產(chǎn)生更多的活性氧，而這種氧化應激的放大循環(huán)最終會殺死癌細胞。
此外，研究人員在癌細胞系中短期剝奪了葡萄糖，并結合酪氨酸磷酸酶抑制劑處理，研究發(fā)現(xiàn)這兩種處理方式會協(xié)同作用致使癌細胞死亡。這說明可能利用上述正反饋循環(huán)進行癌癥治療。
“了解癌細胞代謝和信號傳導之間的聯(lián)系，將引導研究者研發(fā)新治療手段來誘使癌細胞發(fā)生代謝危機，”Graham說，“我們的研究為合理設計靶標癌細胞代謝和信號傳導的癌癥治療手段提供了大致框架。”
這一研究成果表明，代謝和信號傳導在維持癌細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)過程中存在微妙的平衡。癌細胞代謝和致癌信號網(wǎng)絡在系統(tǒng)水平上存在重要的交叉關聯(lián)。該研究為未來進一步深入研究癌細胞代謝和信號傳導的關系打下基礎，并能幫助科學家研發(fā)靶標癌細胞代謝的新治療方式。
