Science：端粒酶的調控

日期：2012-06-27 09:15:14

對于所有多次分裂的細胞來說，維持染色體兩端端粒（telomere）的長度是至關重要的。一種稱作端粒酶（telomerase）的酶可使兩端得以延長，以抵消每次染色體拷貝所發生染色體縮短。端粒酶是細胞生存的必要條件，端粒酶功能喪失可導致干細胞自我更新障礙，從而引起諸如先天性角化不良、再生障礙性貧血和肺纖維化等早衰疾病。與之相反，在許多的癌癥中端粒酶活性則顯著增高，有可能是癌細胞維持其端粒長度所需。

在新一期（6月22日）的《科學》（Science）雜志上，來自德國馬普免疫表觀遺產學研究所的Hoffmeyer等人證實一種已知在發育、干細胞更新和癌癥中發揮重要作用的細胞信號通路——經典Wnt信號參與調控了端粒酶的表達。

在動物細胞中經典Wnt信號通路的激活發生在分泌型蛋白Wnt結合在細胞膜上的frizzled受體上時。Frizzled通過糖原合成酶激酶3β(GSK3β)發送信號，使得包含腺瘤性結腸息肉病（APC）蛋白和Axin蛋白的破壞復合體（destruction complex）失活。這穩定了β-catenin蛋白，使其能夠易位到細胞核中，與特異性DNA結合蛋白一同激活一組確定的基因轉錄。過去有研究表明Wnt信號激活了端粒酶，Wnt信號重要調控因子APC和GSK3的突變也會提高端粒酶的活性。在這篇新文章中，Hoffmeyer等進一步分析該信號是通過哪種Wnt信號來激活端粒酶的。

端粒酶是一種特殊的逆轉錄酶；端粒酶催化亞單位（TERT）利用RNA元件（TR）作為模板在染色體末端合成端粒重復序列。作者們發現在β-catenin 缺陷小鼠胚胎干細胞和成人干細胞中TERT轉錄顯著下降。通過表達組成性穩定形式的β-catenin，Hoffmeyer等證實體外β-catenin的表達顯著提高了TERT的轉錄。這一效應是直接的，通過報告子分析和染色質免疫沉淀法證實β-catenin結合到了TERT啟動子上。這不同于β-catenin間接激活TERT轉錄，是通過β-catenin調控轉錄因子c-Myc轉錄，然后c-Myc再直接控制TERT的轉錄。此外，作者們證實Klf4而非通常猜測的β-catenin DNA結合伴侶蛋白TCF1-4，與β-catenin協同誘導了TERT表達。這將一個新的旋動開關置入到了Wnt信號通路調控中。Klf4，與β-catenin相似，是干細胞命運的一個重要的調控因子；它也是誘導iPS細胞多能狀態的四個重要因子之一。

由于端粒酶表達的重要性，調控TERT的信號通路被廣泛地開展研究。值得注意的是，許多不同的轉錄因子包括c-Myc、Sp1、活化T 細胞核因子（nuclear factor of activated T cells, NFAT）、活化蛋白2B、細胞核因子κB (NF-κB)、Myb、活化轉錄因子、核因子1（NF1）和雌激素受體（ER）都可結合到330bp的小TERT啟動子上調控轉錄。此外，許多的負調控因子也結合到了TERT啟動子上，其中包括CTCF、延伸因子EF- 2、 p53、Ets、Mad1、Men1和 Wt1。再將β-catenin 和Klf4添加到結合TERT啟動子的大量調控因子中，就如同在一場晚宴的擁擠的餐桌中又加入了一位以上的賓客。

為什么一個被認為在許多人類細胞中不表達的基因需要如此多的調控因子？表達的端粒酶量對于那些需要它的細胞一定是相當重要的，因為遺傳學表明端粒酶RNA元件或是TERT量減少一半就可以導致人類破壞性的退行性疾病。如果不同的細胞類型利用了不同的轉錄因子來對特異的生長信號做出反應，精細地微調端粒酶表達以建立端粒長度平衡，那么也許餐桌并沒有看起來的那樣擁擠。

鑒于Wnt信號在干細胞自我更新中發揮了至關重要的作用，并且TERT也是干細胞長期生長的必要條件，認為Wnt調控了TERT是有道理的。TERT調控似乎需要不止一種而是兩種重要轉錄因子以確保不至于太多，使得癌細胞生長；也不會太少而導致干細胞衰竭。Hoffmeyer等人的研究發現β-catenin 和 Klf4均為激活TERT表達的必要條件，這就將馬（Wnt）放在了車（TERT）之前，從而提供了連接端粒酶水平與自我更新的一個基礎。