兩大牛人Cell解析經典通路與癌癥

日期：2012-06-21 08:15:23

著名的Wnt得名于Wg(wingless)與Int，是斯坦福大學發育生物系教授Roeland Nusse教授和Harold Varmus教授，最早于1982年在對病毒(MMTV)引起的小鼠乳腺瘤的研究過程中發現的。

近期這位發現人之一：斯坦福大學Roeland Nusse教授，與另外一位荷蘭烏德勒支大學醫學中心分子遺傳學教授Hans Clevers（荷蘭皇家科學院院士，歐洲分子生物學組織EMBO會士）合作完成了題為“Wnt/β-Catenin Signaling and Disease”的綜述性文章，發表在Cell雜志上，文章公布不到一個星期，就登上了Cell雜志最受關注的論文行列。目前這篇文章可免費獲取。

經典Wnt信號通路是細胞內的重要信號傳導機制之一。該通路的激活可導致b-catenin在細胞核內的積累，b-catenin與TCF等轉錄因子相互作用，可調節多種下游基因的轉錄表達，并由此影響細胞的增殖、分化、凋亡和遷移。因此，該信號通路在脊椎動物早期胚胎發育和器官形成中起著重要作用，其活性的非正常變化與多種人體疾病密切相關。

在這篇綜述性文章中，兩位科學家首先介紹了關于Wnt/β-catenin核心信號通路的研究新進展，然而探討了關于這一通路各組成部分在包括癌癥在內的疾病發生過程中的作用，以及一些懸而未決的問題，和未來的研究前景。

Wnt信號通路的研究歷史

正如前文提及，Wnt得名于Wg (wingless) 與Int，wingles基因最早是在1982在果蠅中被發現，認為其作用是在胚胎發育過程中，以及之后確認的在成年動物的肢體形成INT基因，最早在脊椎動物中發現，位于小鼠乳腺腫瘤病毒（MMTV）整合位點附近。1984年科學家們發現Int-1 基因與 wingless 基因具有同源性。果蠅中 wingless 基因突變可導致無翅畸形，而小鼠乳腺腫瘤中MMTV復制并整合入基因組可導致一種或幾種Wnt基因合成增加。

首個發現的關于Wnt途徑與疾病之間的關聯，是在20世紀90年代，科學家們發現一種稱為結腸腺瘤樣息肉（adenomatous polyposis coli）的蛋白與β-catenin存在關聯。過去二十年里，更多的通路元件與疾病的關聯被發現。

Wnt信號通路與癌癥

考慮到Wnt信號在成人干細胞生物學中扮演的重要作用，因此并不能理解這一通路的突變，經常出現在癌癥樣品中，最明顯的就是正常來說取決于Wnt，進行自我更新或者修復的組織。

結腸腺瘤樣息肉APC基因中的生殖突變會引發一種遺傳性癌癥綜合征——家族性腺瘤性息肉病(Familiar Adenomatous Polyposis FAP)，患有FAP的病人帶有雜合性的APC突變。個體細胞中第二個等位基因常丟失，從而導致成年早期發育成結腸腺瘤，息肉。其它的突變，比如kras, tp53, 和smad4就會誘導這些息肉發展成惡性腫瘤。

大多數散發性大腸癌病例是由于兩個APC等位基因均丟失造成的，缺失APC功能，會導致β-catenin不恰當的穩定，以及β-catenin 和腸TCF家族成員：Tcf4形成復合物。

還有一些罕見的情況下，APC野生型大腸癌中出現了Axin2的突變，還有β-catenin 點突變激活導致逃脫了N末端Ser/Thr 殘基的調控作用。

遺傳性Axin2突變的病人除了牙齒發育不全，而且還會出現結腸癌易感性，最近進行的全外顯子測序分析證實，大腸癌絕大多數都帶有休眠的APC突變。而且利用測序的方法，研究人員還揭示 VTl1A和Tcf7l2（編碼Tcf4的基因）之間罕見，但重復發生的融合，并且研究也將之前未知的一種Wnt通路成員納入了結腸癌基因列表中。