PNAS：受損蛋白散播疾病
日期：2012-06-20 12:34:31
許多的神經系統疾病都是由于錯誤折疊的蛋白質聚集成大的破壞性的團塊引起神經元變性所導致。其中的一些蛋白還可以將正常的版本轉換為它們自身扭曲的樣子，從而將疾病蔓延至整個腦部。典型的例子就是朊蛋白疾病如瘋牛?。?/SPAN>mad cow disease）和克雅氏?。?/SPAN>Creutzfeldt-Jakob disease）等。它們是由于畸形的PrP蛋白及正常PrP蛋白形狀遭到破壞所致。
發布在最新一期《美國科學院院刊》（PNAS）上的一項新研究表明阿爾茨海默氏癥可能是以相似的途徑起作用。根據新研究，阿爾茨海默氏癥的標志包括β淀粉樣蛋白纏結成團，蛋白質片段（肽）聚集成大的斑塊，可以導致更多的蛋白質成團，造成斑塊擴散到整個腦部。
新研究的領導者、加州大學舊金山分校的Kurt Giles 說：“雖然曾被懷疑，但過去沒有獲得任何的證據。我認為這是一篇非常重要的論文。”來自MRC分子生物學實驗室的Anne Bertolotti（從事錯誤折疊蛋白質研究，未參與新研究）補充說：“它強有力地支持了朊病毒現象適應于阿爾茨海默氏癥這一想法?！?/SPAN>
1982年，諾貝爾獎獲得者Stanley Prusiner首次發現了朊蛋白，這種錯誤折疊的蛋白充當了傳染性病原體，使得疾病在個體內和個體間傳播。兩年后，他提出了推測阿爾茨海默氏癥可能涉及了一種類似的畸形蛋白的傳播，至少是在患者體內。近期的一些實驗支持了他的觀點。例如來自埃默里大學的Lary Walker和來自圖賓根大學的Mathias Jucker設法觸動了β淀粉樣蛋白在小鼠腦部的傳播，通過注入它們與包含肽團塊的腦提取物。
然而這些提取物往往包含了其他的蛋白，它們有可能對斑塊的傳播負責任?，F在來自加州大學的Prusiner、Jan Stohr以及Joel Watts證實純β淀粉樣蛋白可以達到相同的效應。
研究人員將純化的β淀粉樣蛋白注入到小鼠體內。研究人員已對這些小鼠的腦部進行遺傳工程操作使得當斑塊累積時腦部能夠發出熒光。通過測量腦部發出的熒光，研究小組證實純化的肽足以在5-6個月內誘導斑塊蔓延至整個腦部。即便只將肽注入到大腦的一側，最終兩半會 開始發光。
接下來，研究小組從零開始制造出了肽。Giles說：“因此毫無疑問沒有其他的污染，這些合成肽足以生成斑塊?！?/SPAN>Walker說：“這是首次清楚地表明僅β淀粉樣蛋白就可以誘導活體腦部的β淀粉樣蛋白沉積?！?/SPAN>
相比于純化肽，合成肽似乎在散播新斑塊方面不太有效，然而，它或許僅是可以引起天然蛋白質聚集的β淀粉樣蛋白某一些“種類”，或是不同的種類以不同的速度進行了擴散，Walker說“不是所有的種子都是相等的?！贝_定最能夠加速阿爾茨海默氏癥的種類有可能提供新的藥物靶點，Giles補充說。
越來越明顯的是錯誤蛋白的傳播是許多腦疾病的一個統一的特征。例如與帕金森病向α-突觸核蛋白團塊可從一個神經元傳播至另一個，轉變局部蛋白，使得它們聚集成團。涉及葛雷克氏癥(Lou Gehrigs disease)的蛋白SOD1也同樣如此。
然而不同于典型的朊蛋白，與這些疾病相關的錯誤蛋白似乎并沒有在個體間傳播感染。“目前還沒有證據表明阿爾茨海默氏癥是在日常情況下傳染，”Walker.說。
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