JBC：突破性發現開啟DNA修復全新概念

日期：2012-06-19 08:53:54

來自德州大學醫學科加爾維斯頓分校的研究人員發現了一個關鍵DNA修復過程和一個與衰老、心臟病、癌癥及其他慢性疾病相關的細胞信號網絡之間的驚人聯系。這一發現有望開辟一個重要的新研究領域，最終可能帶來治療多種疾病的新型療法。這一研究論文發布在《生物化學雜志》（JBC）上。

文章的資深作者、德州大學醫學科教授Istvan Boldogh 說：“這是一個全新的概念，它違背了當前關于DNA修復功能的教條。我們簡直不敢相信，然而數據說服了我們。”

Boldogh和他的同事們在仔細研究DNA損傷和細胞死亡產生的意外結果之間的關系后提出了一個關于DNA修復與細胞信號之間連接的新概念。傳統的DNA修復教條認為一個細胞的壽命是由它所遭受累積的DNA損傷的量所決定，即儲存在堿基序列中的遺傳信息整體破壞程度。Boldogh在研究中所采用的細胞缺乏一種修復DNA堿基鳥嘌呤的關鍵酶因此特別容易受到損傷影響。根據教條，這應該會導致細胞壽命縮短，而實際上細胞生存得卻比預期更長。這使得Boldogh不僅疑惑是否有另一種因子參與到了減少正常細胞壽命過程中。

“我們提出了一種假說：DNA損傷鳥嘌呤的累積不會引起不良效應，重要的是一種DNA修復副產物的釋放不知以何種途徑激活了縮短細胞壽命的過程，”Boldogh說。

研究人員剛好知道了去哪里可以找到這一假定的修復產物。大部分的DNA損傷是由于普遍存在的活性氧所引起，活性氧是由呼吸作用生成的化學活性極大的分子副產物。當DNA遭遇活性氧時，其最常見的一種后果是將DNA堿基鳥嘌呤轉變為一種稱為8-羥基鳥嘌呤(8-oxoguanine)的分子，后者可以生成基因突變。

為了保護遺傳密碼的完整性，細胞利用了一種DNA修復酶OGG1將8-羥基鳥嘌呤從DNA上移除出去。OGG1通過附著在一個損傷堿基上，將其從DNA分子上切除然后釋放來發揮功能。Boldogh和他的合作者們發現它們的關鍵副產物只在修復過程完成之后才被生成。分析試管、細胞培養物和小鼠實驗數據，他們發現被OGG1釋放后，8-羥基鳥嘌呤即刻與修復酶進行了再結合，附著在了一個不同于之前的鍵合點。他們發現生成的8-羥基鳥嘌呤-OGG1復合物能夠激活強大的Ras信號通路，細胞中最重要的一些生物化學網絡。

Boldogh 說：“Ras家族蛋白參與了幾乎所有的細胞功能：新陳代謝、基因激活、生長信號、炎癥信號及凋亡。由于它激活了Ras信號，DNA堿基修復中8-羥基鳥嘌呤的釋放可能是許多非常基礎過程的重要調控子。”

根據Boldogh所說，學習調控這一“重要的調控子”可能會對生物醫學科學和人類健康造成深遠的后果。他說：“能夠調控8-羥基鳥嘌呤切除或可使我們獲得制止炎癥的能力。炎癥是一些慢性疾病如關節炎、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默氏癥和其他的關鍵。我們相信它甚至有可能使我們延長壽命，或至少是健康生命期，這將是一個很大的成就。像這樣的可能性使得我們相信這一發現是非常重要的。”