Stem Cells：干細胞不同尋常的“利他”行為

日期：2012-06-14 08:01:03

當大多數哺乳動物細胞群面臨營養和氧短缺時，它們會更傾向于選擇“人人為我”而非“我為人人，人人為我”。不同于細菌菌落通常共同協力作為一個群體旺盛生長，哺乳動物細胞從未被觀察到互相幫助。然而斯坦福大學醫學院的研究人員領導的一項新研究證實某些人類胚胎干細胞在處于壓力之中時，生成的分子不僅有利于自身，還可以幫助附近的細胞生存。這篇發布在6月11日《干細胞》（Stem Cells）雜志上的論文證實了人類胚胎干細胞（hESCs）的利他行為。

文章的主要作者、斯坦福大學博士后學者Bikul Das 說：“利他行為曾被報道存在于細菌群體、人類和諸如猴子和大象等其他動物中。然而在哺乳動物細胞中——在細胞水平上——過去從來沒有描述過利他主義的概念。”

盡管利他主義被普遍認為是一種美德，對于hESCs卻存在一個不利之處：利他的細胞似乎更容易累積突變，這是它們可能導致癌癥的一個標志。更好地了解hESC的利他行為將提供關于癌癥治療的新認識，提高科學家們開發針對其他疾病的安全有效干細胞治療的能力。

這些研究結果是Das在對低氧環境下hESCs的反應機制進行研究中獲得的，它非常的重要是因為許多的惡性腫瘤氧含量都很低。胚胎干細胞可以通過一個稱為分化的過程形成許多不同的細胞類型。Das發現當將hESCs在千分之一的氧環境中放置24小時（相比較，我們呼吸的空氣是21%的氧），會生成自由基分子開始引起某些細胞的內部損傷。90%的hESCs分化為其他的細胞類型或是死亡，只有10%的維持它們所謂的“干性”（ stemness），這意味著它們保留了形成所有類型細胞的能力。

Das想知道是什么區分開了更健康的細胞，并開始基于它們包含的分子將其進行分選。

Das和同事們發現能夠在缺氧情況下生存的胚胎干細胞，一半均有高水平的HIF2-alpha（一種增進抗氧化分子生成的蛋白）和低水平的p53（一種在細胞有太多DNA損傷時正常情況下促進細胞死亡的蛋白質）。Das證實高水平HIF2-alpha和低水平p53時通過關閉通常與分化過程相關的細胞信號通路從而阻止了細胞分化。

而另一半的維持“干性”的干細胞則具有相對正常的HIF2-alpha和p53水平。目前對于這些細胞在缺乏高水平HIF2-alpha和低水平p53的情況下如何保持未分化尚沒有明確的解釋——除非有其他的細胞正在幫助它們。

“但我看到這一數據時，我開始懷疑也許有利他行為在持續，”Das說。

為了測試這一理論，Das和他在多倫多大學的同事們將具有高水平HIF2-alpha和低水平p53的細胞浸入在細胞培養液中培養24小時。然后，他移除這些細胞，添加另外一半——那些不具有高水平HIF2-alpha和低水平p53的細胞。果然，當混合物缺氧時，細胞維持了它們的干性。培養液中一些分子具有的某些特性使得它們不發生分化。研究小組發現液體中這種重要的分子是一種稱為谷胱甘肽的抗氧化劑。

科學家們過去曾證實當胚胎干細胞處于壓力下時，HIF2-alpha和 p53 水平增高，大部分細胞分化或死亡。使得這一研究不同尋常的是Das和同事們能夠分離出的這些顯示低水平p53的利他細胞，幫助它們逃避了死亡或分化。

而最為重要的是，Das發現當hESCs面臨壓力時，p53隨著時間以一種設定模式波動。干細胞根據p53在周期中的水平（高或低），來終止它們的正常細胞周期，順著三條途徑其中之一往下發展：它們或是分化、死亡或是修復DNA中的損傷從而能夠繼續存活。雖然并非所有的細胞同時循環，它們卻都跳著同樣的舞蹈。

Das說：“當我們知道發生了這些波動時我們并不理解其原因。并沒有其他參與細胞內部修復機制的蛋白已知像p53一樣波動。”

然而新發現幫助解釋了它的重要性，他說。只有在波動的一個特殊的點——在任何指定時間影響了大約5%的細胞——hESCs才保持其干性，分泌足夠的谷胱甘肽幫助它們的鄰居維持干性。如果p53水平同時在所有細胞內是相同的話，整個干細胞群就會立刻分化或死亡，未來不再會有干細胞留下生成新細胞。因此，p53的波動確保了一些在某一特定時刻具有低水平p53的hESCs在壓力過程中維持了干性。這解釋了為何只有某些細胞利他的原因。

過去從不知道p53波動與干性之間的這種聯系。了解它可以幫助到那些操縱干細胞用于疾病治療的科學家們；這些科學家們需要這些在機體有效維持干性的細胞。

p53抑制干細胞的不利之處在于突變可能會在細胞內累積而不引起細胞死亡。而突變累積是導致癌癥的原因。

Das 猜測：“從進化上，這就是為何在壓力之下并非所有細胞都抑制p53的原因。就基因組穩定性而言這太過危險。”

當Das研究小組將具有高水平HIF2-alpha和低水平p53的hESCs注入到小鼠體內，相對少數的利他細胞觸發形成了畸胎瘤。Das說這是一個飛躍假定它解釋了人類癌癥形成的機制，它表明了一個理論：在低氧環境中小部分的細胞停止在高HIF2-alpha/低p53狀態，開始累積突變，其中一些最終導致了癌癥。