The scientist：癌癥的基因治療

日期：2012-06-11 08:32:49

與基因治療其他疾病一樣，該技術用于治療癌癥正在迎來高潮。靶向和摧毀腫瘤細胞的溶瘤病毒正與基因治療技術結合，提供了工具來提高這些病毒載體攜帶更多有效的遺傳負荷。現在Jennerex’s Kirn 說：“這一概念已經存在了幾個世紀，事實即是病毒是必定能摧毀癌細胞的。除了復制和表達病毒基因，我們還可以表達治療轉基因和成像基因。”

Jennerex公司正在開發一種稱為JX-594的痘苗病毒載體，例如，將可激活表皮生長因子受體（EGFR）Ras信號通路的基因傳遞到癌細胞中，導致細胞溶解，促進抗癌免疫。在多個涉及肝癌、結腸癌、腎癌、肺癌和黑色素瘤等多種腫瘤類型的I期和II期試驗中，JX-594縮小了腫瘤，并能被患者良好耐受。去年11月，Jennerex的研究人員宣布在一項II期試驗中接受JX-594治療的晚期肝癌患者相比對照組在治療1年后死亡風險降低了60%。

另一個正接近臨床批準的遺傳工程溶瘤病毒是BioVex公司開發的OncoVEX，BioVex去年與Amgen合作了一項價值高達10億美金的交易。去年被提名為FierceBiotech公司10個有前景的晚期癌癥藥物之一的是一種攜帶促免疫元件的特異1型單純皰疹病毒（HSV-1）株。2009年公布的一項轉移性黑色素瘤II期試驗的結果顯示50名患者中有26%對治療有反應，有8名患者完全恢復健康，現在治療進入III期試驗階段。OncoVex也在I期試驗中顯示出了對乳腺癌和胰腺癌的活性。

這些成功案例并非異常。“我們正在進入一個基因治療和病毒治療的黃金時代，”Kirn說。

到達這一點需要一些周密的計劃從而避免破壞健康的組織。“最重要的是你需要一個具體的目標，”MD安德森的Hung說。大部分溶瘤病毒設計靶向癌細胞上過表達的受體或是表面蛋白，以提高病毒僅進入和殺傷疾病組織的機會。當然，這需要腫瘤具有獨特的表面抗原。

賓夕法尼亞大學醫學中心的血液病學家及腫瘤學家David Porter說：“這是一種理想的情況，找到一些存在于腫瘤細胞而非正常細胞上的東西。而在大多數腫瘤中都是不太可能的，這或許就是這一領域發展如此緩慢的原因。”

因此Hung正在采取一種略有不同的做法。沒有側重于選擇性靶向癌細胞的病毒，或是操縱它們這樣做，Hung和他的同事們設計出了一種載體VISA，VISA可以去到各處，但它的包裝只能在癌細胞中激活。Hung說：“DNA自身不會引起副作用，每個細胞都有DNA。引起副作用的是基因的產物。”

設計用于擴大基因表達的VISA載體受到在腫瘤中較高水平表達的啟動子調控。“那么無論我們注入到血流中是什么DNA，有可能去到任何地方，它都只會在癌細胞中表達，”Hung解釋說。2007年，研究人員利用VISA裝配上一種修飾的凋亡啟動子BikDD來摧毀小鼠的胰腺癌細胞。這一方案當前正在開展I期試驗安全測試，由于去年獲得了有希望的臨床前結果，Hung和他的同事們現在正將這種VISA載體應用于乳腺癌，以及肺癌、卵巢癌和肝癌。

另一種抗癌基因治療策略包括從患者處采集免疫細胞，插入可誘導細胞靶向和殺傷癌癥的遺傳物質，然后再將這些細胞注入回患者體內。Porter 說：“這種想法是以某種方式修飾個體自身的T細胞使它們能夠識別和攻擊其他情況下它們不能殺傷的腫瘤細胞。按照定義說，如果某人患有腫瘤，他們的T細胞是無法殺傷這一腫瘤的。”

2011年，Porter、Carl June與賓夕法尼亞大學醫學中心其他的同事們一起報告稱他們在體外對一名患者的T細胞進行了遺傳工程操作使之靶向慢性淋巴細胞白血病（CLL）細胞，標志著基因治療第一次成功應用于晚期癌癥。Porter說研究人員利用了一種慢病毒插入靶向CD-19（一種存在于所有CLL細胞及小部分正常細胞亞群的分子）的嵌合抗原受體以及兩段有效的信號結構域，可幫助T細胞存活得更久，并在適當的時間強烈激活。去年8月，研究人員發布了I期試驗結果，兩位參與者完全緩解長達1年的時間，第三位顯示出強烈的抗腫瘤反應征象。此外，一些細胞作為記憶T細胞持續存在，隨時準備在腫瘤復發時發動攻擊。

然而研究人員不得不權衡這一事實即遺傳工程T細胞也可能攻擊健康組織。CLL的特征是B細胞的異常增殖，不僅是惡性B細胞表達CD-19；正常B細胞的細胞表面也攜帶這一抗原。慢病毒治療會使患者經歷B細胞損耗降至檢測不到的水平。“這有可能使他們容易受到感染，”Porter指出。但是他并不擔心。在一年半的隨訪中沒有任何的患者發生不同尋常的感染，抗體替代通常是一種選擇。“我們認為沒有B細胞是有可能存活的。但當開發這一治療時仍是一項重要的擔憂。如果你想要靶向的細胞也存在于心臟、肺臟或腸道的內壁，就不會是安全的。”