PLos：新發現顛覆癌癥傳統理念

日期：2012-06-11 08:32:00

與現有的教條相反，相比正常體細胞結腸癌細胞線粒體攜帶更少的突變。

根據6月7日發布在《PLoS Genetics》雜志的一項研究發現相比健康體細胞的線粒體DNA （mtDNA），結腸癌細胞的mtDNA經受較少頻率的突變。這一研究結果與當前普遍接受的腫瘤細胞DNA比正常細胞遺傳編碼擁有更高變異（在核DNA中確立）的理念背道而馳，表明隨結腸癌的發展細胞核和線粒體的進程是互不相干的。

挪威奧斯陸臨床醫學研究所醫學生物化學教授Lars Eide（未參與該研究）說：“這一研究結果影響了我們對于癌變過程中發生的潛在機制的理解。癌變過程中mtDNA的保真度提高表明mtDNA突變不對腫瘤形成負責。”

弗萊德•哈金森癌癥研究中心的癌癥遺傳學家Jason Bielas和同事們決定仔細搜尋結腸癌細胞mtDNA中的突變以找到選擇性的癌癥形成標記物。細胞中包含的mtDNA是細胞核DNA的數千倍，因此評估癌癥的進程只需較少的材料。

盡管當前還沒有方法可以檢測變化率，Bielas開發了一種稱為隨機突變捕獲分析（Random Mutation Capture Assay）的敏感突變頻率檢測方法，它是基于一種突變抑制一種限制性酶活性位點的能力。這種方法消化了所有野生型DNA，只留下變異，相比于常規方法具有更高的分辨率，例如使得它能比PCR敏感地檢測到低大約100倍的mtDNA突變頻率。

他們的發現令他們感到驚訝。沒有發現相比健康組織更高的突變率，他們證實癌細胞的mtDNA攜帶者更少的突變。

Bielas 說“它看起來幾乎像沙漠中的一片綠洲。大多數癌細胞就像內部炸開的炸彈，然而你擁有這一保存下來的基因組。”

Bielas說研究結果為新的癌癥療法提出了兩種可能的機制。首先，如果健康線粒體與生長的腫瘤相關，那么將更多的突變導入線粒體或可減慢腫瘤的進展。Bielas和他的研究小組現在正在測試這一假說：降低線粒體中的突變將使細胞對化療藥物更為耐受。如果情況確實如此，他們將努力靶向線粒體以使它們更敏感。

Bielas 說：“我們的確知道大量的特異靶向線粒體的誘變劑和化療藥物。但是這可能并不是以最小的副作用處理它的最好途徑。”

癌癥中的線粒體經受較少突變的一種原因可能是它們不再為細胞供氧，減少它們的氧化應激。線粒體的活性與衰老和死亡相關，理論上癌細胞會在生長過程中轉換為糖酵解，這種非氧化的代謝形式。這可以保護癌細胞免受在線粒體中完成的氧化代謝過程生成的活性氧的損害，有可能幫助它們活得更久一些。重編程癌細胞再次利用氧或許提供了細胞破壞的第二種機制，相比靶向線粒體副作用可能更小。Bielas說他們正在研究這兩種方法，但是重編程細胞“更加的困難”。

除了有可能的新癌癥治療，Bielas樂觀地相信他的隨機突變捕獲分析有可能作為一種檢測方法輔助鑒別腫瘤相關突變，使其進入流通。