重組人源抗體阻擊狂犬病

日期：2012-06-08 08:00:17

狂犬病，以100%的病死率令人談之色變。如今，隨著重組人源抗狂犬病毒抗體的研制成功，狂犬病的高發狀況將得到有效緩解。

基因序列全部來源于人，依靠基因重組技術生產，抗體注入人體后有效降低排異反應，達到應急預防目的，彌補了被狗咬傷與注射狂犬疫苗后產生主動性抗體之間時段無抗體的空白。由華藥抗體藥物研制國家重點實驗室主導，我國第一個擁有自主知識產權的重組人源抗狂犬病毒抗體，已經獲得國家藥監局臨床批文并順利進入臨床研究階段。

“基因重組人源抗體這一革命性的技術突破，將使成功防治病毒性和細菌性感染疾病成為可能。”華北制藥集團新藥研究開發有限責任公司董事長、總經理段寶玲對成立僅僅兩年的華藥抗體藥物研制國家重點實驗室頗感自豪：“他們正在以其自主研發的技術平臺體系，為華藥產業升級、邁向高端提供重要科技支撐和強有力推動。

從人血清到重組人源抗體

消除人體免疫系統的排異反應，最大限度地提高藥效，用藥量僅為原來的千分之一

“重組人源抗體一直是我國抗體技術攻關的主要方向。”5月16日，華藥抗體藥物研制國家重點實驗室主任高健，一邊帶領我們參觀一邊進行講解。我們看到，在純化實驗室中，兩名“全副武裝”的科研人員，正在利用先進的自動層析系統對抗體藥物樣品進行分離純化。“重組人源抗體的基因序列全部來源于人體，從而可以最大程度消除人體免疫系統對異源性蛋白的排異反應。”高健解釋，就狂犬病而言，目前常用的抗狂犬病毒抗體是來源于人血的抗狂犬病毒血清，從人血漿中提取制備，不但存在異源蛋白的免疫反應，而且市場供應量受血漿來源限制，并具有潛在血源污染等問題，嚴重影響了狂犬病的防治需求。

根據狂犬病控制聯盟和美國疾病控制與預防中心報告，全球每年因狂犬病死亡的人數高達5.5萬人，即平均每10分鐘有1人死于狂犬病。我國屬于狂犬病的高發國家之一，近十年來每年病例數在2000-3000例，僅次于印度，居世界第二。

“按照標準的免疫程序(五針)注射狂犬疫苗后，80%的人群在14天左右才能產生足夠量的抗體抵制狂犬病毒的侵襲，還有20%左右的人群即便打過疫苗也無法產生抗體。”高健說，在主動免疫抗體產生的空當，病毒會以每小時5毫米的速度向中樞神經轉移，一旦進入腦部就會最終致人發病死亡，這對于頭面部、頸部或手部多處被狗咬傷的嚴重病人及兒童更具有殺傷力。“因此，在人體沒有建立起自身抗體防御系統之前，尋找到一種能馬上起效且作用強大的被動性外源抗體，對于阻斷狂犬病毒感染尤為重要。”

“但是，由于血源來源量的限制，目前市場上抗狂犬病毒免疫球蛋白藥物不能大量生產，不足50萬人份的市場供應量，遠遠不能滿足每年800萬人份的需求。”高健表示，使用這種抗體，以一個60公斤的成年人計算，一次注射至少要1500元，價格比較昂貴。“這些制約因素，使重組人源抗體的研發顯得更為迫切。”

“2003年華藥就進入了重組人源抗體研究領域。”段寶玲說，如今重組人源抗狂犬病毒抗體的成功研制，打破了少數國家的封鎖和壟斷，使我國在這一技術上達到國際領先水平。

“重組人源抗體基因序列全部來源于人，就像給抗體裝上了一把萬能鑰匙，很容易獲取人體的信任，與病毒主動結合，誘導我們的免疫系統把這些外來侵略者殺掉。”高健盡可能淺顯地向筆者描述這項新技術：重組人源抗體的結構和人自身的抗體結構一模一樣，從而能消除人體免疫系統的排異反應，最大限度地提高藥效。“原來需要注射1g血源抗狂犬病免疫球蛋白，現在1mg重組人源抗狂犬病毒抗體就已足夠，劑量是原來的千分之一。”

生產老百姓用得起的抗體

售價可降低三分之二，帶來上億元效益

“‘生產中國老百姓都用得起的抗體’是我們實驗室追求的目標。”高健表示，以狂犬抗體為例，利用重組方式生產的人源抗體將不再需要從人血中提取，從而解決了血源來源稀少的問題，價格也大幅度降低，使大批量生產成為可能。

“可別小看這小小一支藥，投產后初期產量預計100萬人份，每人份售價即使按血源免疫球蛋白制品售價三分之一計算，每年就將給華藥帶來上億元實實在在的效益。”段寶玲說，我們希望通過重組人源抗狂犬病毒抗體的研制帶動華藥產業升級。

技術雖然得到突破，但生產工藝一直受制于人。“如今我們在新型生物反應器技術研發上已有很大進展，正在代替過去的細胞轉瓶生產工藝。”高健解釋，以前疫苗生產過程中需要集中許多小轉瓶培養細胞，而現在，一個50升的反應器就可以替代上千個轉瓶的工作量，不僅提高了產品質量的均一性，而且能大幅提高生產能力，降低綜合成本。“該技術已在多個疫苗產品的生產中進行了應用試驗，成熟后可以實現國產化替代，為新抗體的大批量生產提供保障。”

“重組人源抗狂犬病毒抗體的研發成功，將打開一個更廣闊的產業空間，可以促進其他蛋白藥物的研制及后續新抗體藥物的研發。”高健透露，重組全人源抗體技術的突破將為病毒感染類疾病提供革命性的治療手段。“這有利于引領國內生物制藥的技術升級與改造，實現我國在抗體藥物開發技術領域的跨越式發展，改變我國生物技術藥物低水平重復的局面。”

創新沒有終點。目前，在華藥抗體藥物研制國家重點實驗室，識別病毒能力更強的狂犬病毒抗體第二代產品正在緊張地研發中。