誰(shuí)是癌癥真正的“肇事者”
日期：2012-06-01 09:10:41
通常認(rèn)為，“癌癥是一種基于細(xì)胞異常增殖的疾病”，然而，這一理論越來(lái)越無(wú)法解釋在胚胎發(fā)育期間觀(guān)察到的很多現(xiàn)象。兩位長(zhǎng)期致力于癌癥機(jī)理研究的學(xué)者最新的研究發(fā)現(xiàn)是，無(wú)論正常發(fā)育抑或致癌作用，都是在生物組織的層面上發(fā)生的。從細(xì)胞中心觀(guān)到組織中心觀(guān)的這個(gè)視角變化，將有助于揭示—— 誰(shuí)是癌癥真正的“肇事者”
學(xué)術(shù)界一般認(rèn)為，癌癥是起因于DNA突變和惡性細(xì)胞。然而，如果增殖是細(xì)胞的默認(rèn)狀態(tài)，如果有一種截然不同的致癌機(jī)制理論正在悄然興起，你會(huì)作何感想呢？讓我們來(lái)聽(tīng)一聽(tīng)執(zhí)教于美國(guó)塔夫茨大學(xué)醫(yī)學(xué)院解剖和細(xì)胞生物學(xué)系的卡羅爾斯·索南夏因和安娜·索托的研究心得吧。
如何回答這個(gè)問(wèn)題——正常細(xì)胞到底受了什么“刺激”才異常增殖的？
對(duì)知識(shí)的追求永遠(yuǎn)是一場(chǎng)事先未經(jīng)踏勘的歷險(xiǎn)，它多半是在已知與未知間的朦朧狀態(tài)下完成的。因此，在對(duì)重大理念的探索中沒(méi)有穩(wěn)操勝券的方法。
我們探索致癌作用新理論的曲折之路，始于40年前卡羅爾斯·索南夏因被要求回答一個(gè)“直截了當(dāng)”的問(wèn)題之際：卵巢雌酮是如何“刺激”它們?cè)谧訉m、陰道、乳腺、垂體腺和其他器官中的靶細(xì)胞增殖的。對(duì)他來(lái)說(shuō)，顯而易見(jiàn)的第一步是建立對(duì)雌酮敏感的細(xì)胞系——這是第一次將設(shè)想付諸實(shí)驗(yàn)。
正是這一里程碑式的收獲，激勵(lì)著安娜·索托加入了實(shí)驗(yàn)室，因?yàn)檫@個(gè)細(xì)胞系可望成為探究雌酮如何調(diào)節(jié)基因表達(dá)的有效工具，這在當(dāng)時(shí)是一個(gè)頗受關(guān)注的課題。然而，細(xì)胞系自相矛盾的行為令我們感到困惑：以動(dòng)物為例，這些細(xì)胞只有在用雌酮為動(dòng)物治病時(shí)才會(huì)增殖，而一旦放在細(xì)胞培養(yǎng)器皿中進(jìn)行試驗(yàn)，它們不管有沒(méi)有雌酮都會(huì)增殖。
按照上世紀(jì)60年代盛行的理論，取自多細(xì)胞有機(jī)物的細(xì)胞，如果被置于細(xì)胞培養(yǎng)器皿中就會(huì)處于一種靜止?fàn)顟B(tài)，即使?fàn)I養(yǎng)物達(dá)到最佳濃度也不會(huì)促使其增殖。它們只有在受到信號(hào)——生長(zhǎng)因子——誘導(dǎo)時(shí)才會(huì)增殖。
然而微生物學(xué)家還知道，細(xì)菌、變形蟲(chóng)和酵母等單細(xì)胞有機(jī)物是不需要信號(hào)的，只要遇到營(yíng)養(yǎng)物就會(huì)迅速增殖。因此，這些有機(jī)物的默認(rèn)狀態(tài)就是增殖，由此形成了一個(gè)從進(jìn)化角度來(lái)看合乎情理的觀(guān)念。歸根到底，有機(jī)物除此之外還會(huì)以什么方式來(lái)增殖呢？
無(wú)論單細(xì)胞抑或多細(xì)胞，其真核細(xì)胞的周期組分在本質(zhì)上是相似的。那么，是否可以根據(jù)這一事實(shí)對(duì)這些細(xì)胞的默認(rèn)狀態(tài)作出教科書(shū)式的詮釋呢？我們?cè)谠敱M檢索文獻(xiàn)后找到的數(shù)據(jù)或理論，都沒(méi)有對(duì)它們的默認(rèn)狀態(tài)隨著多細(xì)胞有機(jī)物的披露而發(fā)生的根本變化作出解釋。這就促使我們?nèi)ニ阉髂芙忉尨仆隗w內(nèi)和體外的結(jié)果相互沖突的動(dòng)因。
我們?cè)谘逯姓业搅艘种票淮仆?dāng)作靶標(biāo)的細(xì)胞的增殖動(dòng)因。看來(lái)，雌酮只是中和血清的抑制效果而已。由于細(xì)胞培養(yǎng)器皿中并不存在血清，因而雌酮是不起什么作用的。
事實(shí)果真如此嗎——當(dāng)時(shí)我們像其他人那樣認(rèn)為，癌癥是一個(gè)細(xì)胞增殖的問(wèn)題。
在我們的研究成果發(fā)表后若干年，有人得出結(jié)論稱(chēng)：胚胎干細(xì)胞的默認(rèn)狀態(tài)就是增殖，淋巴細(xì)胞的生殖靜止是經(jīng)過(guò)了誘導(dǎo)而并非固有的。簡(jiǎn)而言之，多細(xì)胞有機(jī)物逐漸形成了調(diào)整細(xì)胞增殖的方式：它們時(shí)刻作好增殖的準(zhǔn)備，卻因受到其他細(xì)胞及其所在組織的影響而無(wú)從實(shí)現(xiàn)。
我們?cè)陂喿x進(jìn)化生物學(xué)家列奧·布斯影響卓著的《個(gè)性的進(jìn)化》（1987年）一書(shū)后提出，游走性是單細(xì)胞和多細(xì)胞有機(jī)物的默認(rèn)狀態(tài)。動(dòng)物的細(xì)胞是會(huì)活動(dòng)的，從它們的出生部位不斷涌向死亡部位，而有些類(lèi)型的細(xì)胞活動(dòng)性要自由得多，例如血液中的細(xì)胞。
在積累了20余年的研究經(jīng)驗(yàn)后，我們走上了令人愉快的歷險(xiǎn)之路，那就是撰寫(xiě)一本有關(guān)控制細(xì)胞增殖和癌癥的專(zhuān)著。當(dāng)時(shí)我們像其他人那樣認(rèn)為，癌癥是一個(gè)細(xì)胞增殖的問(wèn)題，由此推斷對(duì)細(xì)胞增殖控制的深入洞悉將會(huì)揭開(kāi)致癌作用機(jī)制的奧秘。
然而，19世紀(jì)末曾有過(guò)另外一種觀(guān)點(diǎn)，它把癌癥解釋成一種基于組織的疾病，跟胚胎發(fā)育背離正道的狀況很相似。直到1914年德國(guó)生物學(xué)家特奧多爾·博韋利才提出：癌癥是一種基于細(xì)胞的疾病。
這種以細(xì)胞為中心、如今有體細(xì)胞突變理論（SMT）之稱(chēng)的看法，隨著分子生物學(xué)革命大行其道而愈益占據(jù)主導(dǎo)地位，形成了生物學(xué)上一切現(xiàn)象必須從分子水平上去解釋這個(gè)以基因?yàn)橹行牡挠^(guān)念。
通過(guò)這一歷史回顧，我們不得不對(duì)各種無(wú)法用基于細(xì)胞的觀(guān)點(diǎn)來(lái)解釋的實(shí)驗(yàn)作了重新闡述，其中有些實(shí)驗(yàn)證明：癌細(xì)胞被置于器官（即提取細(xì)胞的源頭）的健康組織（例如將肝癌細(xì)胞植入正常的肝，或是將胚胎癌細(xì)胞植入胚泡）時(shí)即可恢復(fù)正常。還有一個(gè)例子顯示：正常細(xì)胞被植入錯(cuò)誤的部位——例如將胚胎細(xì)胞植入睪丸——時(shí)是如何變得異常的。
一個(gè)未說(shuō)完的故事——新的理論需要實(shí)驗(yàn)來(lái)直接驗(yàn)證，但其技術(shù)難度在目前尚無(wú)法逾越。
我們闡述這些實(shí)驗(yàn)的目的，是為了確認(rèn)器官的正常結(jié)構(gòu)是靠組織互動(dòng)來(lái)維持的——與決定胚胎基本形態(tài)或形態(tài)發(fā)生的結(jié)構(gòu)相類(lèi)似。為了反映從細(xì)胞中心觀(guān)到組織中心觀(guān)的這個(gè)視角變化，我們給自己的著述（1999年）冠以《細(xì)胞社會(huì)》之名。書(shū)中提出和闡述了致癌作用的所謂組織結(jié)構(gòu)場(chǎng)理論，還設(shè)計(jì)了旨在對(duì)它加以測(cè)試的實(shí)驗(yàn)。
在這些實(shí)驗(yàn)中，有一項(xiàng)是讓小鼠乳腺的供養(yǎng)組織或基質(zhì)單獨(dú)暴露于致癌物質(zhì)。一旦兩個(gè)組織重新結(jié)合，就足以誘導(dǎo)未暴露的正常上皮細(xì)胞發(fā)生癌變。
相反，將提取自小鼠乳腺癌基質(zhì)的上皮細(xì)胞植入正常的腺基質(zhì)，結(jié)果便形成了正常的上皮組織。這些實(shí)驗(yàn)揭示了癌癥的可逆轉(zhuǎn)性，表明組織互動(dòng)研究除了有助于理解癌癥外，還能進(jìn)一步探明它的逆轉(zhuǎn)性。
與體細(xì)胞突變理論相比，我們的理論更能吻合下述事實(shí)：在胚胎發(fā)育期間觀(guān)察到的絕大部分現(xiàn)象，很少是通過(guò)一味著眼于細(xì)胞水平的研究來(lái)給出解釋的。無(wú)論正常發(fā)育抑或致癌作用，都是在生物組織的層面上發(fā)生的。
另一方面，細(xì)胞中心論則越來(lái)越無(wú)法適應(yīng)層出不窮、相互沖突的數(shù)據(jù)及其關(guān)鍵性前提。至于直接驗(yàn)證致癌作用的主要理論，進(jìn)而最終夯實(shí)癌癥的所謂“生成”細(xì)胞實(shí)際上是真正的“肇事者”這一理念，其技術(shù)難度在目前尚無(wú)法逾越。所以，我們留下的是一個(gè)未說(shuō)完的故事。重大發(fā)現(xiàn)的影響力是無(wú)法預(yù)言的，也取決于眾多無(wú)法估量的因素，但通過(guò)對(duì)悖論的認(rèn)定，依然能精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)科學(xué)技術(shù)的突破口。
