Cell：新RNA修飾影響成千上萬的基因
日期：2012-05-26 08:03:07
在過去的十年里，表觀遺傳學領域的研究揭示了化學修飾堿基是人類基因組的豐富組件，使得我們放棄了在高中學習的DNA由4個堿基組成的遺傳學概念。
現在來自康奈爾大學維爾醫學院的研究人員獲得的一個遺傳學新發現將再次迫使我們重寫教科書。然而，這一次的研究發現與RNA相關。RNA像DNA一樣攜帶著關于我們的基因以及它們如何表達的信息。研究人員發現了一種新的RNA堿基修飾，他們認為這將徹底改變我們對于基因表達的理解。
研究人員采用了兩種不同的可識別和結合mRNA中m6A的抗體選擇性分離出包含m6A的mRNAs。通過對這些mRNAs進行新一代測序，他們能夠鑒別分離出的每一個mRNA的序列。來自康奈爾大學維爾醫學院生理學系和計算機生物醫學研究所助理教授、文章的共同作者Christopher Mason博士和Olivier Elemento博士隨后開發出了計算機算法解析了這些甲基化mRNAs每一個的特性。
研究人員并不知道他們在人類中檢測到的數以千計m6As是如何發揮作用調控mRNAs功能的，但是他們注意到m6As定位在mRNA序列的“終止密碼子”附近。這些區域會發送終止mRNA翻譯的信號，表明m6A有可能影響了核糖體的功能。文章的共同首席研究人員Mason博士說：“但是我們真的不知道。它有可能使得其他的蛋白質結合到了mRNA上，或是使得這些mRNAs加入到了全新的調控信號通路中。我們的生物信息學分析提供了一些線索關于甲基化作用對RNA功能可能產生的影響。
事實上在他們的研究中，研究人員已經發現m6A位點經常出現在跨越幾個脊椎動物物種的高度保守的mRNA區域。“這表明m6A位點不僅對于人類非常重要，而且在數億年的進化選擇下保存了下來，因此有可能對于所有動物均至關重要，”Mason博士說。
“這是首次證實一個表觀轉錄組（epitranscriptomic）修飾——RNA功能的改變不是由于基本序列改變導致，”他補充說。
Jaffrey 博士說：“這些研究結果是非常、非常令人興奮和驚嘆的。當你想到mRNA已經存在了如此之久，然而卻無人意識到，在這段時間內，它們以這種方式受到調控。就在我們的眼皮底下。”
除了研究m6A如何在細胞中調控mRNAs，研究人員現在正將焦點放到鑒別調控mRNA甲基化的酶和信號通路上。
他們的研究已經證實FTO能夠扭轉腺苷甲基化，并表明它對相當大比例的細胞mRNA起作用。“FTO突變估計發生在全球10億人中，是肥胖癥和2型糖尿病的主要病因。我們的研究將mRNA中m6A的水平與這些主要健康問題聯系到了一起，并首次確定了FTO有可能靶向的mRNAs，”Meyer博士說。
研究人員目前正在致力了解攜帶FTO的患者中的m6A調控缺陷引起肥胖和代謝性疾病的機制，他們同時還在開發測試迅速鑒別可以抑制FTO活性的化合物。這些化合物有望抑制人類中發現的過度活性的FTO，有可能促成肥胖和糖尿病的新型療法。
其他的研究共同作者包括康奈爾大學生理學和生物物理學系、Mason博士綜合功能基因組學實驗室成員Yogesh Saletore和 Paul Zumbo。
康奈爾大學維爾醫學院已經提交了一份關于檢測m6A.技術的臨時專利。該研究獲得了美國國家衛生研究院基金和Starr癌癥聯盟（Starr Cancer Consortium）的資助。
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