Cell子刊：調(diào)控干細胞分化的重要蛋白
日期：2012-05-24 08:12:52
來自約翰霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)似乎在決定干細胞是否分化為構(gòu)成腦的細胞以及無數(shù)的其他組織中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在《發(fā)育細胞》（Developmental Cell）雜志上，最終或可幫助闡明發(fā)育疾病和包括抑郁癥、中風(fēng)和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等各種與成年新神經(jīng)元生成相關(guān)的疾病的機制。
研究人員很早就知道一小群稱為Notch的蛋白質(zhì)在幫助存在于胚胎中的未成熟細胞發(fā)育形成多種遍布全身的細胞，包括那些構(gòu)成腦、血液、腎臟和肌肉的細胞過程中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。
研究的領(lǐng)導(dǎo)者、約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院細胞工程學(xué)研究所干細胞和神經(jīng)再生項目共同主管、神經(jīng)病學(xué)、神經(jīng)科學(xué)與生理學(xué)系教授Valina Dawson 博士解釋說：“Notch信號幾乎參與了組織發(fā)育的所有方面。
然而她說即便是已從事Notch研究數(shù)十年的研究人員也還并不清楚這小群蛋白質(zhì)是如何在機體中控制如此多樣化的組織和器官的發(fā)育的。它是一個尚待解析的關(guān)鍵謎題，Dawson補充說因為Notch信號的異常似乎與各種癌癥、阿爾茨海默氏癥、青少年中風(fēng)和許多其他健康問題相關(guān)。
在新研究中，Dawson和她的同事們揭示了可能通過近期在他們實驗室發(fā)現(xiàn)的一種蛋白質(zhì)來調(diào)控Notch蛋白的一條途徑。這種蛋白質(zhì)似乎參與了發(fā)育。但是最初研究人員并不知道它的功能。
為了確定這一蛋白質(zhì)在細胞內(nèi)的作用，Dawson、博士后工作人員遲志凱（Zhikai Chi，生物通音譯）和同事們開始試圖去確定它能夠結(jié)合到哪些其他的蛋白質(zhì)上。通過將這種神秘的蛋白質(zhì)添加到表達各種其他蛋白的細胞培養(yǎng)物中，他們確定了這種未知的蛋白改變了表達Notch的細胞的活動。
由于Notch密切參與決定了腦前體細胞的命運，驅(qū)動了神經(jīng)干細胞增殖，并確定了它們是否會變成神經(jīng)元或是稱為神經(jīng)膠質(zhì)細胞的支持細胞，研究人員接下來在小鼠胚胎中研究了這一神秘蛋白是如何影響大腦發(fā)育的。通過提高這一未知蛋白的表達，研究人員發(fā)現(xiàn)在發(fā)育大腦的某些區(qū)域包括中間區(qū)（intermediate zone）和皮質(zhì)板（cortical plate）有更多的神經(jīng)元發(fā)育。與之相反的是，降低表達導(dǎo)致了較少的神經(jīng)元。Dawson說合而言之，這些實驗提供了更多的證據(jù)表明他們的未知蛋白質(zhì)不知怎的影響了Notch。
為了準(zhǔn)確確定這一神秘蛋白正在如何影響Notch，研究人員檢測了在神經(jīng)干細胞分化形成成熟細胞類型的過程中這一蛋白對于神經(jīng)干細胞的效應(yīng)。提高這一未知蛋白的量影響了發(fā)育表明似乎Notch沒有發(fā)揮功能。由于這一未知蛋白似乎阻止了Notch對于細胞的作用，研究人員將其命名為了Botch（blocks Notch）。
隨著Botch的作用現(xiàn)在被明確，研究人員接下來轉(zhuǎn)向了這一蛋白質(zhì)執(zhí)行影響力的機制。一系列的實驗表明Botch在高爾基體內(nèi)與Notch發(fā)生了互作。為了Notch能在發(fā)育中發(fā)揮作用，這一蛋白的未成熟版本需要進行裂解以確保這一蛋白質(zhì)發(fā)生重排。Botch似乎阻止了這一關(guān)鍵性修飾的發(fā)生，減少了可有效發(fā)揮功能的成熟Notch蛋白的量。
Dawson說由于Botch似乎在調(diào)控Notch中發(fā)揮了如此重要的作用，它有可能參與了多種的新神經(jīng)元生成受到錯誤調(diào)控的疾病。她和她的同事們現(xiàn)在正開展一些初步的實驗來確定Botch表達是否可能隨諸如抑郁癥等疾病中的標(biāo)準(zhǔn)有所差異。最終，研究人員有可能能夠開發(fā)出對Botch起作用的藥物重啟停頓的神經(jīng)發(fā)生，有可能治療抑郁癥和其他缺乏神經(jīng)生成在其中發(fā)揮了作用的其他疾病。
“通過改變Botch活性有可能能夠解析一些非常大的神經(jīng)系統(tǒng)問題，”Dawson說。
