Cancer Cell：恢復抑癌基因 殺死癌細胞
日期：2012-05-17 07:57:18
從1979年發現至今，p53已經歷經30多年的歲月，30年說長不長說短不短，人們對p53基因的認識經歷了癌蛋白抗原—癌基因—抑癌基因的三重轉變，關于p53的文章層出不窮，每當我們覺得離p53的真相接近之時才發現，p53仍是我們最熟悉的陌生人。
來自美國新澤西癌癥研究院，新澤西醫科和牙科大學等處的研究人員發表了題為“Allele-Specific p53 Mutant Reactivation”的文章，找到了一種能恢復著名抑癌基因：p53的作用，從而達到殺死癌細胞目的的新方法，這一相關成果公布在Cancer Cell雜志上。
文章的通訊作者是新澤西癌癥研究院的Darren R. Carpizo博士，對于這一成果，他表示，“一直以來，科學家們都認為通過藥物恢復突變p53的功能，是一種頗具吸引力的癌癥治療策略”，“但是事實證明，要找到恢復這種抑癌基因缺陷型遺失的功能，并不容易。”
P53是著名的腫瘤抑制基因，幾乎每個人都能對p53與腫瘤的關系說出個一二三四。p53簡直就是生物學領域里的“大腕”。這種作用因子在DNA損傷的細胞響應、細胞周期阻滯和凋亡中具有關鍵作用。但是在近一半的癌癥中，出現p53基因的功能缺失性突變，導致腫瘤細胞的迅速生長和耐藥性產生。因此科學家們提出，如果能夠找到恢復人類腫瘤中p53功能的藥物，有望治療癌癥。
在這篇文章中，研究人員通過美國癌癥研究院抗癌藥物篩選數據，找到了兩種縮氨基硫脲（thiosemicarbazone）家族化合物，能明顯提高突變p53細胞，尤其是p53R175 抑制活性。p53R175 是p53一種熱點突變，其它還有G245、R248等6突變，這些突變在癌癥中高頻率出現，與癌癥進程密切相關，因此也是癌癥研究重點之一。
研究人員發現其中一種化合物：NSC319726能修復突變p53R175結構和功能。具體來說這種化合物能通過廣泛細胞凋亡，殺死p53R175H 敲除小鼠，以175等位基因特異性突變p53依賴模式，抑制異種移植腫瘤生長。
而且研究還證明，這種活性還依賴于NSC319726的鋅離子螯合特性，以及氧化還原反應。這些數據都表明NSC319726可以作為p53R175H 重新激活劑，用于p53靶向藥物研發。
另外值得注意的還有，這項研究采用了一種特殊的篩選方法，這種方法考慮到了癌細胞的不同遺傳背景，采用了概況實際人類癌癥中出現情況的模型，從而能篩選針對突變p53的腫瘤細胞，而不是正常p53細胞的藥物。也就是說在這項研究中發現的NSC319726能恢復突變體的作用，并且對正常p53細胞不造成影響。
除此之外，這項研究得出的結論也支持靶向癌癥治療的觀點，靶向癌癥治療作為21世紀腫瘤治療的熱點，已被證實能多種腫瘤的治療包括非小細胞肺癌、淋巴瘤、頭頸癌、乳腺癌、結直腸癌等多種腫瘤的治療中起到很大的治療作用。
“抗癌藥物研發正朝著‘個性化醫療’的方向發展，在這一發展方向種，研發藥物基于個體患者腫瘤中失序的分子途徑”，“我們的這項研究支持這一治療發展趨勢，即未來癌癥藥物將取決于對病患腫瘤基因型的了解。”
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