Science：偶然發現結束百年蛋白追蹤
日期：2012-05-15 08:17:41
1883年，瑞典化學家Olof Hammarsten發現稱為酪蛋白（casein）的牛奶蛋白不僅包含已知的蛋白質構件，還包含化學磷酸鹽（phosphate）。這是第一次知道蛋白質上有磷酸鹽——現在被認為是蛋白質功能的關鍵調控子。今天，科學家們知道激酶可以通過將磷酸基團添加到細胞內生成的蛋白質上而調控蛋白質功能。盡管數以百計的激酶被發現并確定特征，然而直到現在還無法確定磷酸化酪蛋白的激酶。
來自霍華德休斯醫學研究所（HHMI）的科學家近日鑒別并分離出了這一難于得到的酶。在發表于5月10日《科學快訊》（Science Express）上的一篇論文中，研究人員報道他們發現該酶不僅可以將磷酸基團轉移至諸如酪蛋白的牛奶蛋白上，還有骨骼和牙釉質中的蛋白。
該研究的領導人、霍華德休斯醫學研究所副所長、首席科學官Jack E. Dixon說：“我們解決了這一可以追溯至19世紀的科學難題。我們也搬開了這一激酶與生物礦化之間聯系的絆腳石?！?/SPAN>
Dixon實驗室主要從事磷酸化酶（將磷酸基團添加到蛋白質上）和磷酸酶(除去磷酸化基團)研究。由于大部分激酶均定位于細胞內，直至上世紀80年代研究人員才開始在細胞外檢測到激酶活性（例如，磷酸化蛋白質）。2008年，霍華德休斯研究員Kenneth Irvine研究了一種稱為four-jointed的蛋白質，其在果蠅發育中起重要作用。Irvine證實four-jointed具有激酶活性，盡管這一蛋白與其他所有的常規激酶并不相似。此外，這一蛋白還被確定定位于細胞內的高爾基體。
Dixon 說：“我們并不是很清楚約580種常規激酶是否都具有信號序列使它們最終位于相同的細胞區室中，能如酪蛋白一樣被分泌出去?！币虼?/SPAN>Dixon與德克薩斯大學西南醫學中心的HHMI研究員Nick Grishin一起合作搜查了蛋白質序列數據庫找到了與four-jointed相似的人類蛋白質。他們鑒別出了一個蛋白質家族Fam20，其具有與four-jointed相似的序列，Fam20 A、 B和 C蛋白均具有能夠引導它們到達高爾基體相同位置的氨基酸序列。Fam20C可使具有一段特異的氨基酸序列模體的酪蛋白和大量的肽發生磷酸化。
然而發現能夠對酪蛋白起作用的激酶Fam20C并不是故事的結尾。當Dixon查閱科學文獻時，發現Fam20C突變過去被發現存在于Raine綜合征的患者體內。Raine綜合征是一種非常罕見的綜合征，主要特征為骨密度增加，最終導致死亡。為了了解Fam20C和Raine綜合征之間的聯系，Dixon構建出了能夠生成突變Fam20C的細胞系。
“結果表明這些突變每個都可使激酶失活，阻止其分泌，”Dixon說。研究人員早先明確的靶向氨基酸序列并不僅存在于酪蛋白中，還有牙基質蛋白、骨橋蛋白和骨涎磷蛋白（sialophosphoprotein）。所有這些蛋白質都參與了牙釉質和骨形成。
Dixon說：“最終，我們發現的不僅是酪蛋白激酶。這是激酶樹上一個全新的分支，其似乎在骨骼和牙齒的形成中發揮了極其重要的作用。”
蛋白質常常利用磷酸鹽來結合鈣這一骨骼、牙齒和牛奶的關鍵成分。因此Dixon認為Fam20C的磷酸化作用生成了一個在骨和牙齒形成中至關重要的鈣結合位點。當激酶突變時，骨骼或牙齒則不能正常形成。
接下來科學家們的待解析名單就是揭示其他Fam20蛋白——Fam20A和 Fam20B的功能，以及解答Fam20C的確切作用機制。
Dixon說：“這是一個科學之謎的結局。但同時它也打開了一個供我們探索的激酶生物學的全新領域?！?/SPAN>
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