Nature子刊：解析B細胞內部編程

日期：2012-05-09 08:16:54

來自斯克里普斯研究所的科學家們近日獲得了關于B細胞內部編程機制的重要新研究發現。這一研究為開發出更有效的疫苗開辟了新途徑，并為治療B細胞導致的諸如自身免疫性疾病紅斑狼瘡、嚴重過敏和B細胞淋巴瘤等疾病指明了新方向。相關研究論文發布在5月6日的《自然免疫學》（Nature Immunology）雜志上。

新研究發現揭示當B細胞處于記憶細胞狀態等待發生新的感染時，生成了一些特別的蛋白質將自身維持在了一種特殊的功能性“類別”。B細胞的種類決定了它的抗體如何引導其他免疫組件，它們如何能夠除去某種類型的威脅，比方說皮膚上的細菌與腸道寄生蟲。

首席研究員、斯克里普斯研究所教授Michael McHeyzer-Williams說：“這是一個真正的突破性發現，在這個意義上我們現在能夠更好地理解B細胞種類的調控機制，以及我們在疫苗和藥物設計中可以如何靶向這一調控過程?！?/SPAN>

特化的感染抗擊者

年輕的、“幼稚”B細胞開始它們的職業生涯是充當感染抗擊者，當它們以適當的方式接觸到恰好匹配它們的主要受體（B細胞受體或BCR）的入侵微生物時。一些細胞隨后會成為漿細胞，逐漸增高活性抗體生成。其他一些細胞會變為記憶B細胞，這類細胞可在多年時間內處于等待狀態，整裝待發以備迅速作出應答，將所有的再感染扼殺在萌芽狀態。

無論以哪種方式，隨著B細胞脫離幼稚狀態，輔助T細胞分泌出化學信號通常迫使B細胞轉變為特殊類型。IgG類B細胞在人類種最為常見，能夠廣泛有效地對抗病毒和細菌。IgA類B細胞主要存在于咽喉和腸的粘膜表面。IgE類細胞和抗體可對抗腸道蛔蟲和其他寄生蟲。一些B細胞維持在IgM類。B細胞的類型以它生成的Y形抗體 “柄部”的類型為特征；當抗體與入侵物結合時，這一柄部或稱效應器就會動員免疫系統其他元件。例如炎癥物質。

長期以來人們認為將B細胞轉變為特殊的類型是由于一次性信號事件的結果。“該觀點認為是生成這轉變的信號不會持續存在于B記憶細胞中，”文章的第一作者、McHeyzer-Williams實驗室研究生Nathaniel Wang說。

檢驗假說

在這項研究中，Nathaniel Wang、McHeyzer-Williams及同事們設法檢驗了這一假說的真實性。例如他們知道當T細胞引起幼稚B細胞轉變為IgG2a類B細胞時（一種有力的抗病毒種類），B細胞誘導生成了一種稱為T-bet的特殊蛋白。為了闡明T-bet的作用，研究人員構建出了B細胞缺乏這一蛋白的轉基因小鼠。

他們發現缺失T-bet會使得小鼠B細胞不能轉變為IgG2a類，即便被給予所有正常的刺激，也只能或甚至高水平其他的IgG類型。更令人驚訝的是，在現有的IgG2a記憶B細胞中突然抑制T-bet水平會導致細胞失去對新感染的應答能力。事實上，大多數喪失T-bet的記憶B細胞在數日之內便再也不能檢測到。

“T-bet原來是在B細胞中維持IgG2a類的關鍵性分子，如果在IgG2a記憶細胞中停止生成T-bet，細胞會出現功能失調并死亡，”Nathaniel Wang說。

這一研究結果表明T-bet在IgG2a記憶細胞中發揮著非常重要的、不間斷的作用，這提示在其他類型的記憶B細胞中可能有其他的蛋白發揮了類似的作用。Nathaniel Wang因此將研究轉向了IgA類的記憶B細胞，利用一系列相似的實驗，證實這些記憶B細胞依賴于轉錄因子RORα?！熬拖?/SPAN>T-bet對于IgG2a記憶細胞一樣，RORα對于IgA記憶細胞也是必需的，”Nathaniel Wang說。

對科學醫學的重要意義

Nathaniel Wang、McHeyzer-Williams及同事們現在正在尋找維持其他記憶B細胞健康及類型的其他蛋白。盡管研究明確了記憶細胞的作用機制。“然而直到現在我們還沒真正獲得關于這些細胞發育和維持的可靠的基本概念，”McHeyzer-Williams說。

這些研究結果明顯對于醫學也具有重要影響。在B細胞接觸到微生物蛋白的同時通過提供一種特殊的種類執行蛋白，疫苗可以誘導偏重于理想抗體類型的長期免疫?！叭绻阏谠O計針對某種病毒的疫苗，例如你想獲得大量的IgG2a和IgA記憶細胞。因此目標就會是設計出一種疫苗的化學佐劑驅動B細胞向這些類型轉變，”McHeyzer-Williams說。

與此相似，抑制這些例如T-bet的種類執行信號可以有效地減少或消除某些類別的記憶B細胞?！耙恍┳陨砻庖咝约膊?、過敏和淋巴瘤是由于某種特定類型的B細胞驅動所致，例如過敏中的IgE細胞。相比于現有的治療，例如類固醇抑制了大部分免疫系統，能夠靶向這類細胞具有明顯的優勢，”McHeyzer-Williams說。