一表觀遺傳學因子促進iPS細胞生成

日期：2012-05-02 08:49:50

近日來自北卡羅萊納大學萊恩伯格綜合癌癥中心的研究人員揭示了一個在體細胞重編程中扮演重要角色的表觀遺傳學因子及其分子作用機制。相關研究論文在線發表在4月22日的《自然—細胞生物學》（Nature Cell Biology）雜志上。

領導這一研究的是北卡羅萊納大學醫學院生物化學與生物物理學系教授，霍華德•休斯醫學研究院(HHMI)研究員的張毅教授。其早年在中國農業大學獲得學士、碩士學位，在佛羅里達州立大學獲得博士學位。是2008年湯姆森科技信息集團旗下《科學觀察》(Science Watch)評出的高影響力論文數量最多的研究人員中，分子生物學和遺傳學領域高影響力論文的數量最多的前十位頂級科學家之一。

2006年日本科學家山中申彌首次利用病毒載體將四個轉錄因子（Oct4，Sox2，Klf4和c-myc）的組合轉入分化的體細胞中，使其重編程而得到了類似胚胎干細胞的一種細胞類型——誘導多能干細胞（iPSCs）。這種通過將完全分化的體細胞重編程，不經胚胎階段而直接逆轉至多能干細胞狀態的iPS 細胞被科學家們視為最有希望運用到再生醫學及新藥開發的重要資源，為人類各種遺傳性及功能性疾病的研究和治療帶來了新希望。

盡管近年來iPS技術不斷取得發展，各種改良技術時有出現。然而重編程效率低下一直都是科學家們頭疼的問題。成為了iPS臨床轉化的重要障礙之一。解析體細胞重編程過程中的分子調控機制，開發出高效安全的iPS技術成為了近年來干細胞領域研究人員的熱點。

轉錄因子介導體細胞重編程為多能干細胞(iPSCs)從本質上將就是一種改寫細胞命運的表觀遺傳學過程。過去的研究證實通過添加其他的因子可以促進這一低效的進程。為了獲得對重編程機制的了解，北卡羅萊納大學的研究人員將焦點放在了能夠促進iPSC生成的表觀遺傳學因子上。

在這篇文章中，研究人員證實組蛋白H3K36me2特異性脫甲基酶Kdm2b能夠促進iPSC生成。這一能力主要依賴于它的脫甲基酶和DNA結合活性，但并不依賴于其抗衰老作用。Kdm2b在重編程過程之初期發揮功能，促進了重編程早期反應基因的激活。而這一效應是通過Kdm2b結合和使基因啟動子脫甲基化而實現的。

新研究揭示了一個在體細胞重編程中起重要調控作用的表觀遺傳學因子Kdm2b以及分子機制，從而為開發出新的iPS技術提供了新的研究方向。

近年來張毅教授在表觀遺傳學機制研究中取得了不少重要的成果。比如去年其研究組在Nature雜志上發表的文章中發現Tet1蛋白不僅能調控CpG富集啟動子處的DNA甲基化水平，而且能促進干細胞中與多能性相關的因子的轉錄，以及參與Polycomb靶向的發育調控因子的抑制。而在另一篇Science文章中稱發現了第7種，和第8種DNA堿基：5-胞嘧啶甲酰（5-formylcytosine），5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine）。這兩種堿基實際上都是由胞嘧啶經由張毅教授研究組一直研究的關鍵蛋白：Tet蛋白修飾后形成。