PNAS：解析蛋白質折疊機制
日期：2012-04-26 08:44:14
近日來自瑞士蘇黎世大學、德克薩斯大學奧斯汀分校及加州大學的研究人員在新研究中發現在蛋白質折疊過程中，內部摩擦有可能發揮了遠比之前認為的更為重要的作用。相關研究論文發布在《美國科學院院刊》（PNAS）上。
蛋白質是一種結構復雜但極其重要的一種生物大分子，其功能很大程度上取決于它們的結構。對于蛋白分析的一種重要方面就是解析蛋白折疊過程。蛋白質折疊過程就是將氨基酸鏈折疊形成特殊的形狀，由此使蛋白質呈現出特異功能的過程。這個過程是一個多相過程，從展開態到折疊態發生一系列復雜的微觀過程，深入了解這一折疊機理，對于保留蛋白質活性，維持蛋白質穩定性和包涵體蛋白質折疊復性都具有重要的意義，因此蛋白折疊問題被列為“21世紀的生物物理學”的重要課題。
文章的共同作者、加州大學圣塔芭芭拉分校物理學家Everett Lipman說：“直到現在蛋白質折疊仍是一個待解之謎。在這篇文章中，我們采用單分子光譜學定量了未折疊和內在紊亂的蛋白質的內部摩擦。”
Lipman 說：“蛋白質的最終形狀主要是由未折疊鏈中的氨基酸元件序列決定。在這一過程中，這些元件相互碰撞，當達到正確的形態時，氨基酸鏈便通過‘過渡狀態’，卡入到相應的位置。”
“我們最終想知道蛋白質的化學序列是如何確定它將成為什么樣子的，以及多快能達到，”Lipman說。
利用加州大學圣塔芭芭拉分校物理系原研究生Shawn Pfeil開發的微流體混合技術，研究小組監控了個別蛋白在折疊過程中的極端快速重構。
在微流體混合器中，一種用于分解蛋白質的“變性”化合物被快速稀釋，確保能夠在前所未有的自然狀態下觀察折疊過程。檢測表明內部摩擦在折疊過程中比以前實驗觀察到的要起更顯著的作用，尤其是當蛋白質開始是更緊密的未壓縮結構時。
Lipman 說：“在這么小的尺寸里，一切都由摩擦支配。”分子和它的液體環境之間的摩擦是一個方面，此外還有不依賴于周圍的溶劑的“干”摩擦。
內部摩擦降低了氨基酸鏈探查不同形態（有可能是導致過渡狀態的原因）的速率，由此減慢了折疊過程。氨基酸鏈用來尋找其天然狀態——它的最終形狀——的時間越長，它困在在未折疊狀態的可能性就越高。
“當氨基酸鏈展開時，它更容易陷在一種錯誤折疊的狀態，或與其他未折疊的分子積聚，”Lipman說。錯誤折疊蛋白質積聚被認為是大量疾病的罪魁禍首。例如與阿爾茨海默氏癥相關的淀粉樣斑塊。此外，細胞會將展開和不可用的蛋白質打碎成其元件氨基酸。
雖然并沒有證實內部摩擦與積聚之間存在聯系，也未證實一種蛋白的摩擦形式是否以同樣的途徑影響了其他蛋白，Lipman及同事卻越來越接近了解內部摩擦對蛋白質折疊過程的影響程度。
“這些測量表明在現實情況下，內部摩擦在未折疊狀態動力學中發揮了重要的作用。如果一個蛋白質折疊過程的模型沒有考慮到這一點，那它就應該重新考慮一下了，”Lipman說。
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