Nature reviews：癌癥抗體治療靶向抗原

日期：2012-04-12 08:27:01

近年來利用單克隆抗體(mAbs)治療癌癥取得了相當大的成功。抗體藥物偶聯抗癌藥成為了淋巴瘤和實體瘤強有力的新治療選擇，免疫調節抗體近來也取得了顯著的臨床成效。開發治療抗體要深入了解癌血清學，蛋白質工程技術、作用及耐藥機制，以及免疫系統與癌細胞間的相互作用。

在最新一期（4月刊）的《自然綜述癌癥》（Nature reviews cancer）雜志上發布了一篇題為“Antibody therapy of cancer”的綜述文章，概述了開發癌癥患者抗體治療的基本策略，從臨床前研究延展至人類試驗。

上接：Nature reviews：抗體介導腫瘤細胞殺傷機制

抗體靶向的腫瘤抗原

用于腫瘤治療的單克隆抗體（mAbs）安全性和療效各不相同，主要取決于靶向抗原的特性。理想情況下，靶抗原應該數量豐富，易于獲取，均一、一致及獨特地表達于癌細胞表面。抗原分泌應最少，因為分泌抗原會結合血液循環中的抗體，阻礙足夠的抗體結合腫瘤。如果理想的作用機制是ADCC或CDC，為了免疫效應細胞和補體蛋白能最大限度利用抗體Fc域，最好抗原抗體復合物不會被迅速內化。相比之下，將毒素傳遞到癌細胞的抗體或蛋白，以及主要作用基于下游細胞表面受體的抗體，具有良好的內化則最為理想。

治療性mAbs識別的腫瘤相關抗原可分為幾種不同的類型（詳細請點擊http://www.nature.com/nrc/journal/v12/n4/fig_tab/nrc3236_T2.html ）。造血細胞分化抗原是糖蛋白，通常與分化簇（CD）分型相關，包括CD20, CD30, CD33 和 CD52。細胞表面分化抗原是存在于正常細胞和腫瘤細胞表面一組不同的糖蛋白和碳水化合物。參與生長和分化信號的抗原通常是生長因子和生長因子受體。在癌癥患者中抗體靶向的生長因子包括CEA、表皮生長因子受體(EGFR; 又稱ERBB1)、ERBB2（又稱HER2）、ERBB3、MET（又稱HGFR）、胰島素樣生長因子1受體(IGF1R)、EPHA3、腫瘤壞死因子(TNF)相關凋亡誘導配體受體1(TRAILR1，又稱 TNFRSF10A)、TRAILR2 (又稱 TNFRSF10B)和核因子κB受體活化劑配體(RANKL; 又稱TNFSF11)。參與血管生成的抗原通常是支持新血管形成的蛋白或生長因子，包括血管內皮生長因子(VEGF)、VEGF 受體(VEGFR)、αVβ3整合素和α5β1整合素。腫瘤間質和細胞外基質是必不可少的腫瘤支持結構。作為治療靶標的間質和細胞外基質抗原包括成纖維細胞激活蛋白（FAP）和tenascin蛋白。

近年來科學家們投入了相當大的努力鑒別在癌癥中適用于抗體療法的新抗原靶標。血清學、基因組學、蛋白質組學和生物信息學數據庫被廣泛用于鑒別在腫瘤細胞群中過表達或與癌細胞增殖驅動基因突變相關的抗原和受體。利用這些方法鑒別的適用于抗體治療的抗原包括有EGFRvIII、MET、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA4) 和 FAP。