Nature子刊：誘導白血病細胞分化新型化合物

日期：2012-04-10 08:30:30

近日來自上海交通大學醫(yī)學院的研究人員成功從腺花香茶菜（Rabdosia adenantha）中提取出二萜類化合物腺花素（Adenanthin），并證實其可通過直接靶向過氧化還原酶（peroxiredoxin） I/II，誘導白血病細胞分化，由此揭示出了白血病細胞分化的新機理。相關研究論文發(fā)表在4月8日的《自然化學生物學》（Nature Chemical Biology）雜志上。

領導這一研究的是上海交通大學醫(yī)學院院長陳國強教授。其多年來一直致力于白血病細胞分化和凋亡的分子機制及治療學基礎研究，所從事的三氧化二坤治療急性早幼粒性白血病（APL）的基礎和臨床研究工作獲得國際同行的高度重視。先后在國際重要學術期刊如JNCI、BLOOD，JBC， ONCOGENE，LEUKEMIA，CANCERRES等發(fā)表90多篇論著。并曾獲得國家自然科學二等獎、上海市科技進步一等獎、杜邦科技創(chuàng)新獎、中國青年科技獎、上海醫(yī)學科技一等獎等獎項。博士研究生劉傳緒和陰倩倩為該文章的第一作者。

Prx家族成員屬于一類具有過氧化氫酶活性的抗氧化酶。人體Prx至少存在6個成員，分別稱為Prx I-VI。根據Prx家族成員的半胱氨酸殘基的結構特點，目前將他們分為2-Cys（包括Prx I-IV), 非典型2-Cys (Prx V)和1-Cys Prx (Prx VI)等亞類。越來越多的研究顯示，這些Prx成員的表達水平與許多人體重要疾病如腫瘤、心血管病、糖尿病和神經退行性疾病等密切相關。相應地，Prx，尤其是2-Cys Prx蛋白作為治療相關疾病的藥物靶標的意義日益明確。然而目前，同種特異性抑制劑還有待開發(fā)。

在這篇文章中，研究人員自腺花香茶菜的葉子中提取出二萜類化合物腺花素，并證實其能夠誘導白血病細胞發(fā)生形態(tài)和功能學上的分化。這種分化誘導效應不僅發(fā)生在對維甲酸（ATRA）敏感的白血病細胞，同時也在對ATRA耐藥的白血病細胞呈現明顯效果。進一步地，他們利用轉基因小鼠產生的對ATRA敏感和耐藥的兩種白血病小鼠開展體內研究，發(fā)現腺花素都能夠有效誘導這些小鼠的體內白血病細胞發(fā)生分化，并顯著延長小鼠的生存時間。

隨后研究人員對腺花素進行了分子改造，并在明確其活性基團后，合成生物素標記的腺花素分子。隨后，研究者在蛋白質組學和生物信息學技術平臺的支持下，以生物素標記的腺花素為“誘餌”，利用蛋白質組學和生物信息學技術，在白血病細胞中“垂釣”腺花素可能結合的蛋白質，結果發(fā)現腺花素直接靶向的是過氧化還原酶Prx I和 Prx II保守的半胱氨酸殘基，抑制了它們的過氧化物酶活性，導致細胞內過氧化氫（H2O2）水平增高。進一步研究顯示，增加的H2O2活化了胞外信號調節(jié)蛋白激酶（extracellular signal-regulated protein kinases, ERK1/2)，進而上調造血細胞分化相關的轉錄因子C/EBP 的表達水平，誘導細胞分化。