Nature新聞：癌癥治療的局限性
日期：2012-04-09 08:26:24
抗血管生成藥物主要是通過影響腫瘤內(nèi)的血管形成來用于癌癥治療。但這些藥物似乎也可能會(huì)降低另一些抗癌藥物的效率，增強(qiáng)腫瘤的侵襲性。
腫瘤生長(zhǎng)依賴于新血管形成以確保持續(xù)供給氧氣和營(yíng)養(yǎng)。基于此，臨床上常采用抗血管生成藥物單獨(dú)或聯(lián)合常規(guī)的細(xì)胞毒類藥物來治療某些類型的癌癥。然而直到現(xiàn)在研究人員對(duì)于這些聯(lián)合治療發(fā)揮功能的詳細(xì)機(jī)制仍不是很清楚，越來越多的研究數(shù)據(jù)揭示這些治療具有局限性。
近日來自荷蘭阿姆斯特丹自由大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Van der Veldt等在新研究中發(fā)現(xiàn)血管生成抑制劑可以減少細(xì)胞毒性藥物傳遞至患者腫瘤部位，由此影響藥物治療效果。在另一項(xiàng)研究中，來自美國(guó)密歇根大學(xué)的Conley等則發(fā)現(xiàn)腫瘤可通過累積特別具有侵襲性的細(xì)胞來適應(yīng)抗血管生成治療。這兩篇研究論文分別發(fā)表在《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）和《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）上。
當(dāng)前抗血管生成劑的主要靶標(biāo)是一種稱之為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的蛋白，它在血管發(fā)生中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。盡管多年來眾所周知VEGF抑制劑與細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合治療可提供額外的抗腫瘤效應(yīng)，然而自獲得藥物聯(lián)合試驗(yàn)的早期陽性結(jié)果至今其潛在的機(jī)制一直是個(gè)謎。對(duì)于這一機(jī)制最普遍的解釋是2001年提出的“血管正常化（vascular normalization）”理論。根據(jù)這一理論，抗血管生成治療誘導(dǎo)了腫瘤血管的結(jié)構(gòu)和功能改變，使它們更近似于正常血管，因此導(dǎo)致血流量增加，細(xì)胞毒性藥物能夠更容易地進(jìn)入到腫瘤中。
為了在臨床條件下檢測(cè)這一理論，Van der Veldt和同事在10位晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者體內(nèi)研究了一種細(xì)胞毒性藥物多西紫杉醇(docetaxel)的吸收和駐留情況。利用放射性標(biāo)記的多西紫杉醇結(jié)合敏感成像技術(shù)（正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像，PET)，作者們證實(shí)VEGF抑制聯(lián)合一種叫做貝伐單抗（bevacizumab）的藥物可快速持久地降低水和多西紫杉醇滲透入腫瘤。這些結(jié)果與從前在直腸癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中的研究結(jié)果相反，因?yàn)榇饲暗难芯匡@示貝伐單抗治療可以誘導(dǎo)血管正常化，提高腫瘤的糖攝取。然而在作者看來腫瘤細(xì)胞糖攝取并不一定與細(xì)胞毒性藥物的傳遞和滲透入腫瘤存在相關(guān)性。
Van der Veldt的觀測(cè)結(jié)果與從前的研究存在差異，也有可能是因?yàn)檠芫W(wǎng)絡(luò)以及血管生成抑制劑在三種癌癥類型中應(yīng)答的差異所造成的，因?yàn)楸娝苤@些藥物在不同的組織中可以不同的途徑影響血管。新研究發(fā)現(xiàn)至少表明在NSCLC患者中，抗血管生成治療并不能促進(jìn)細(xì)胞毒性藥物傳遞至腫瘤，反而還具有反效果，表明這樣的治療存在有相互干擾的弊端。事實(shí)上，這有可能是在NSCLC和其他腫瘤類型中聯(lián)合治療只能獲得有限效應(yīng)的根源。這種潛在的缺陷可通過優(yōu)化調(diào)整治療藥物而獲得規(guī)避。例如，采用抗血管生成治療之后給予血液循環(huán)細(xì)胞毒性藥物，而不是同時(shí)給予患者兩種類型的藥物。
使用血管生成抑制劑的其他局限主要是由于腫瘤具有高度適應(yīng)能力。盡管長(zhǎng)期以來人們都知道癌癥能夠?qū)?xì)胞毒性藥物和放療產(chǎn)生耐受，而最初人們假定抗血管生成藥物不會(huì)產(chǎn)生同樣問題的原因是他們認(rèn)為這些藥物靶向的是血管而不是腫瘤細(xì)胞。然而臨床前和臨床研究的數(shù)據(jù)揭示腫瘤確實(shí)可以適應(yīng)抗血管生成療法，并產(chǎn)生耐受。
然而這還并不是最糟糕的，有研究顯示一些血管生成抑制劑還可在動(dòng)物模型中使腫瘤變得更具有侵襲性。為了探討這一問題，Conley和同事將人類癌細(xì)胞（來源于構(gòu)建的乳腺癌細(xì)胞系）移植到了小鼠體內(nèi)。隨后他們用抗血管生成劑舒尼替尼（sunitinib）和貝伐單抗來治療動(dòng)物。治療誘導(dǎo)了某種表達(dá)醛脫氫酶的癌細(xì)胞的積聚。當(dāng)研究人員將這些細(xì)胞再度移植到其他小鼠體內(nèi)時(shí)啟動(dòng)了腫瘤形成。相似的細(xì)胞群還被描述存在于炎性乳腺癌患者的組織樣品和給予聯(lián)合治療的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠中。
Conley等人進(jìn)一步解析了抗血管生成藥物治療的腫瘤侵襲和擴(kuò)散能力增強(qiáng)的潛在細(xì)胞與分子機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞通過誘導(dǎo)腫瘤缺氧，不僅激活了缺氧應(yīng)答程序，還激活了調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和細(xì)胞粘附的Akt/β-catenin信號(hào)通路。這一信號(hào)通路過去被證實(shí)與乳腺癌祖細(xì)胞調(diào)控相關(guān)。作者們認(rèn)為是藥物誘導(dǎo)的缺氧應(yīng)答激活了Akt/β-catenin信號(hào)，轉(zhuǎn)而刺激了特異的更具侵襲性的癌細(xì)胞群生長(zhǎng)。
然而要如何克服抗血管生長(zhǎng)治療的這種缺陷？一種可能的選擇就是聯(lián)合血管生成抑制劑與抑制癌細(xì)胞缺氧應(yīng)答的藥物，或Akt/β-catenin信號(hào)抑制劑。另一種選擇就是利用注入修飾性semaphorin蛋白之類的分子，通過同時(shí)靶向血管生成及阻斷腫瘤擴(kuò)散來發(fā)揮雙重或多重抗腫瘤效應(yīng)。
總而言之，這兩項(xiàng)新研究強(qiáng)調(diào)了需仔細(xì)平衡性評(píng)估抗血管生成治療的利益和局限。如上所述，這種治療可通過調(diào)整細(xì)胞毒性藥物和抗血管生成藥物的給藥順序得到改善，或是利用其它靶向祖細(xì)胞信號(hào)的藥物聯(lián)合治療。盡管目前尚有許多懸而未決的問題，都希望能夠通過了解治療的弱點(diǎn)將其轉(zhuǎn)變?yōu)槭怪委熓芤妗?/SPAN>
