《自然》：合成小分子能調(diào)控動(dòng)物生物鐘
日期：2012-04-06 08:26:32
來(lái)自美國(guó)佛羅里達(dá)州斯克里普斯研究所的科學(xué)家們近日合成出了一對(duì)小分子，并證實(shí)它們能夠顯著改變動(dòng)物模型中的核心生物鐘，顯示了這些化合物在治療肥胖癥、糖尿病、高膽固醇和嚴(yán)重睡眠障礙等多種疾病巨大潛力。這一研究成果在線發(fā)布在3月29日的《自然》（Nature）雜志上，并被Nature作為頭條新聞推薦。
生物節(jié)律是以生命活動(dòng)24小時(shí)為周期的內(nèi)在周期性節(jié)律。早在世界上第一個(gè)單細(xì)胞生物出現(xiàn)以前，地球已經(jīng)自轉(zhuǎn)了大約20億年，為了適應(yīng)這種晝夜環(huán)境周期性的變化，地球上的許多生物體內(nèi)發(fā)育分化出一個(gè)特殊的元件——生物鐘，用以協(xié)調(diào)各種不同組織與器官的晝夜節(jié)律。它包括輸入系統(tǒng)，核心節(jié)律系統(tǒng)及輸出系統(tǒng)。無(wú)論是植物還是動(dòng)物在發(fā)育、行為、生理、代謝等生命活動(dòng)的各個(gè)層面都受到生物鐘的調(diào)控。
在新研究中，克里普斯研究所的科學(xué)家們證實(shí)施用他們合成的這些小分子可以改變模型動(dòng)物的晝夜節(jié)律和大腦海馬區(qū)核心生物鐘基因的表達(dá)方式。當(dāng)將這些分子給予飲食誘導(dǎo)肥胖的小鼠時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠的脂肪量顯著下降，膽固醇水平和高血糖癥得到大大的改善。
該研究的領(lǐng)導(dǎo)者、斯克里普斯研究所Thomas Burris 教授說(shuō)：“這一研究背后的意義在于證實(shí)了晝夜節(jié)律與代謝過(guò)程是相互關(guān)聯(lián)的，你可以通過(guò)藥物來(lái)調(diào)控它們。并且最終證明，這種調(diào)控具有令人驚訝的正面效應(yīng)——一切皆可因之而獲利。”
在新文章中，研究人員測(cè)試的這對(duì)有效的合成化合物主要激活的是稱(chēng)之為REV-ERBα 和REV-ERBβ的蛋白。這兩種蛋白對(duì)在活動(dòng)和代謝中驅(qū)動(dòng)生物節(jié)律的核心生物蛋白的表達(dá)起基本調(diào)控作用。
模型動(dòng)物每天被給予兩次合成化合物，連續(xù)12天后研究人員觀察到了明顯的代謝效應(yīng)。研究人員給予動(dòng)物的是標(biāo)準(zhǔn)的高脂肪西方高糖飲食，盡管這些動(dòng)物的食量并未發(fā)生明顯變化，然而在給予化合物后它們的脂肪量卻開(kāi)始減少，體重下降。
而最讓研究人員感到吃驚的是，兩種合成化合物均顯示出能夠降低膽固醇的生成。接受藥物治療的動(dòng)物模型血液中膽固醇的水平下降了47%，甘油三酯下降了12%。
此外，大量肝臟、骨骼肌和脂肪組織中的代謝基因表達(dá)節(jié)律模式也發(fā)生了改變，導(dǎo)致能量消耗增高，這讓研究人員感到相當(dāng)意外。他們還觀察到氧消耗量增加了5%，這表明晝夜的能量消耗均在增高。而這些并不是因?yàn)榛顒?dòng)增強(qiáng)所致，甚至在這一時(shí)間段內(nèi)動(dòng)物們的活動(dòng)整體還下降了15%。
除了影響代謝，這兩種化合物還影響了動(dòng)物在晝夜間的活動(dòng)，表明這類(lèi)化合物有可能能夠用于治療包括時(shí)差等常見(jiàn)問(wèn)題在內(nèi)的睡眠障礙。
Burris表示這些化合物還只是第一代，作為潛在治療還有改進(jìn)的空間。“就治療而言，這算是真正的第一步。”Burris說(shuō)。
