Cell：人造胸腺的早期里程碑

日期：2012-04-05 08:24:52

胸腺在人體免疫反應中發揮關鍵性的作用，人體一種主要的免疫防御細胞——T淋巴細胞就是在胸腺中分化成熟。祖細胞從骨髓遷移到胸腺形成各種類型的T細胞，每種T細胞各自執行著特定的任務。

近日來自德國馬克斯－普朗克免疫學和表觀遺傳學研究所的研究人員在小鼠胚胎中生成了人造的胸腺組織，并證實這一組織能夠促使免疫細胞成熟。在這一過程中，他們還發現了調控T細胞成熟的信號分子。這些研究結果標志著科學家們朝生成可用于替代或增強損傷器官的人造胸腺邁出了第一步。相關研究論文發表在3月30日的《細胞》（Cell）雜志上。

作為免疫應答的一部分，T細胞的主要功能是追蹤和消滅體內的外源入侵物和退化細胞（degenerated cells）。它們的祖細胞在骨髓中形成，受到化學信號吸引，從骨髓遷移到胸腺。位于心臟上方的這一小器官被分成多個微環境（niches）為細胞提供不同發育階段所必需的環境條件。在胸腺中祖細胞形成不同類型的成熟T細胞，最終將它們釋放到身體各處。

在各種胸腺微環境中的活性信號底物對祖細胞成熟起著至關重要的作用。炎癥趨化因子Ccl25和Cxcl12，細胞因子Scf和Notch 配體 DLL4——這四種蛋白的組合對將祖細胞吸引至胸腺的特異微環境以及發育的方式起決定作用。然而過去并不清楚哪種因子組合對某種特異的細胞類型發育負主要責任。

現在來自馬克斯－普朗克研究所的研究人員成功地破解了這一調控機制。Thomas Boehm 說：“祖細胞的發育令人驚訝地依賴于一些因子，并遵循著簡單的規則。例如，Cxcl12 和DLL4這兩種因子就足夠使T淋巴祖細胞完成一半的發育。從這里，到形成成熟的CD4 和 CD8 T細胞僅需幾步。而過去，科學家們猜想這一調控過程要遠為復雜的多。”

為了測試這四種遺傳因子的不同組合如何影響免疫細胞的成熟和分化，研究人員在小鼠胚胎中構建出了一個人工的胸腺微環境。為了達到這一目的，他們關閉了轉錄因子Foxn1。Foxn1的功能是確保編碼四種不同蛋白的基因能夠被讀取。Foxn1因此是一種可一次關閉這四種相關基因的“總開關”。通過這種方式研究人員生成了無功能的胸腺，隨后他們再度逐個和組合激活這些基因，觀察了它們對于這些祖細胞發育發育的相關影響。

有趣的是，科學及們還將B淋巴祖細胞和肥大細胞祖細胞吸引到了人造胸腺環境中，在那里這些細胞分化成熟。這兩種免疫細胞正常情況下只在骨髓中發育。通過關閉Notch 配體 DLL4，研究人員可以在人造胸腺中控制這些細胞的成熟。這表明在骨髓中發揮功能的遺傳因子在胸腺中也可發揮相似的作用。

Thomas Boehm 說：“我們的研究發現不僅有助于理解基礎的免疫學過程，它們也代表著開發人造胸腺的早期里程碑。這意味著，我們或有一天能夠幫助到那些諸如癌癥治療導致胸腺受損的患者。”