Science：胚胎發(fā)育的表觀遺傳

日期：2012-04-05 08:23:09

來自新加坡醫(yī)學生物研究所（IMB）的科學家們領(lǐng)導的一個國際小組在新研究中發(fā)現(xiàn)通常存在于母親卵子中的一種稱之為TRIM28的蛋白在受精后對維持一組特定基因的“表觀遺傳學標記”起至關(guān)重要的作用。這一研究發(fā)現(xiàn)為深入探究表觀遺傳學對不孕不育的影響鋪平了道路。相關(guān)研究論文發(fā)表在3月23日的《科學》（Science）雜志上。

以往的研究表明核重編程和基因組印記對于胚胎的存活及隨后的發(fā)育均至關(guān)重要。然而直到現(xiàn)在對于影響早期胚胎階段這兩個過程相互作用的基本機制卻仍不是很清楚。

核重編程

在受精后，來自精子和卵子DNA上的大多數(shù)表觀遺傳學標記都會被刪除。這種刪除的過程稱為核重編程，它使得來自父母的基因被重新設(shè)置以確保早期胚胎細胞能夠發(fā)育形成機體的所有細胞類型。

基因組印記

另一方面，一組特定基因（一些來自母親，一些來自父親）上某些表觀遺傳學標記卻必須保存下來。這些基因被說成是打上了來源于父母的“印記”，這些標記的保存對于新形成胚胎的存活至關(guān)重要。以適當?shù)乃奖磉_這些印記基因是確保胚胎的正常發(fā)育的必要條件。如果這些印記基因上的表觀遺傳學標記不受到保護，就會導致胚胎出現(xiàn)嚴重的和多種發(fā)育缺陷。

利用來自近交系遺傳一致的小鼠，新加坡醫(yī)學生物研究所的高級首席研究員Davor Solter和Barbara Knowles博士觀察到缺乏TRIM28的卵子受精形成的胚胎均無法存活。胚胎在發(fā)育的各個階段發(fā)生死亡，并存在各種不同的發(fā)育缺陷。鑒于大多數(shù)因為單基因缺乏而導致的遺傳疾病在每個受累個體中都有著一貫相似的缺陷，而在遺傳一致的母源TRIM28缺陷小鼠中卻觀察到了高度不同的異常情況，這無疑是非常特殊的。

為了進一步闡明這些研究結(jié)果以及TRIM28在核重編程過程中的作用，文章的第一作者Daniel Messerschmid博士和新加坡臨床科學研究所的客座教授Anne Ferguson-Smith博士一起展開了合作。他們對一組已知的重要發(fā)育印記基因的表達水平和表觀遺傳學狀態(tài)進行了綜合研究。利用高尖端的基因芯片分析和先進的生物化學技術(shù)，他們發(fā)現(xiàn)TRIM28蛋白的存在不僅對這一關(guān)鍵時期至關(guān)重要，新形成胚胎TRIM28表達時機和表達量對于后期發(fā)育階段這些印記基因的表達也具有極大的影響。

30年前，任職美國賓夕法尼亞大學威斯達研究所（Wistar Institute）的Davor Solter和劍橋大學的Azim Surani首次描述了基因組印記。近期，Solter博士提出核重編程與遺傳印記間的相互作用可以通過一個簡單的比喻來解釋：學校的老師在黑板上寫下一長串的公式，在課結(jié)束之時他標記出要保存的部分已備第二天講課之用（這些就是印記標記），并要求清潔女工將剩余的擦除（她所做的就是重編程）。

Solter說：“在很長一段時間里，我們并不清楚一些公式為什么能逃避擦除。通過這項研究，這個謎底終于被揭開了！我們現(xiàn)在知道是TRIM28指示‘清潔女工’保留了部分的公式。”

Azim Surani博士（未參與該研究）說：“這一關(guān)于TRIM28的研究為我們提供了關(guān)于卵子中的母源因子如何確保在胚胎中發(fā)揮關(guān)鍵作用的表觀遺傳學忠實遺傳的重要機制理解。這些研究結(jié)果不僅與治療人類不孕廣泛實行的體外受精有關(guān)，更加適用于闡明發(fā)育和疾病中的表觀遺傳學機制的重要性。”

文章的資深作者Barbara Knowles說：“卵子中缺乏TRIM28可用于解釋為什么一些婦女遭受多次妊娠失敗，胚胎在不同的時間點死亡，表現(xiàn)多種不同的異常情況。”

新加坡醫(yī)學生物研究所執(zhí)行主任Birgitte Lane說：“了解不同的表觀遺傳學修飾的作用對于研究人類疾病和發(fā)育非常重要。這一研究揭示了核編程必需的一個關(guān)鍵因子。這一機制對于用患者特異性細胞治療疾病具有影響深遠的臨床意義。”