Cancer cell：非小細胞肺癌（上）
日期：2012-03-29 08:43:59
在最新一期（3月20日）的《癌細胞》（Cancer cell）雜志上來自麻省總醫院的Rebecca S. Heist 和 Jeffrey A. Engelman發表了一篇題為“SnapShot: Non-Small Cell Lung Cancer”的文章。文章以概略圖加上主題內容簡介及推薦了10篇文獻，簡明扼要地歸納了非小細胞性肺癌（NSCLC）當前臨床前景、肺癌的體細胞“驅動”基因突變圖譜，為廣大研究人員提供了重要的資料。
通過開發靶向癌癥特異基因突變的藥物，近年來非小細胞肺癌（NSCLC）的診斷和治療發生了重大的變革。對肺癌活檢組織的體細胞突變常規基因測試正成為提供最佳患者醫療護理的標準。確定特異的突變例如EGFR和ALK為使用FDA批準的靶向治療提供指導，有可能使臨床獲益。發現其他的基因突變也可以引導患者和醫生朝新靶向藥物的臨床試驗做出努力。
許多目前還正在開發當中的治療方案主要是靶向激活的受體酪氨酸激酶（PTKs）或相關下游信號通路，尤其是RAS-RAF-MAPK和PI3K-AKT信號通路。在這篇文章中附列的信號通路圖解匯集了當前NSCLC中的靶向蛋白，所附圖表列出了已獲FDA批準或正在積極開發的靶向治療方案。還有大量的臨床試驗目前正在開展，評估包含特異突變的癌癥最佳特異靶向信號通路（單獨或聯合）。
活化EGFR突變位于酪氨酸激酶域，可導致組成性的EGFR信號。EGFR突變激活的PI3K-AKT 和 RAS-MEK-ERK信號對癌細胞的生長、生存和遷移起至關重要的作用。最常見的激活突變是19號外顯子的框內缺失（in-frame deletion）同突變和858密碼子的一個錯義突變（導致精氨酸被亮氨酸取代，L858R）。帶有EGFR突變的肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）高度敏感。當前，EGFR突變的基因型篩查常被用于篩選患有IV期NSCLC、一線治療方案為接受EGFR TKIs治療的患者。目前的研究重點集中在延長反應持續時間，找到有效的途徑靶向在疾病進程中形成的耐藥機制。最常見的耐藥機制就是EGFR T790M突變，存在約50%的耐藥腫瘤中。此外還有一些其他的例如MET擴增，PIK3CA突變以及向SCLC轉化也曾得到描述。
ALK
2號染色體的倒位導致生成了EML4-ALK融合基因，其編碼的融合蛋白形成非配體依賴性二聚體引起組成性的ALK激活。ALK信號可通過激活RAS-MEK-ERK, JAK3-STAT3和 PI3K-AKT 信號通路導致細胞增殖和生成。在NSCLC中ALK易位與腺癌組織學、印戒細胞形態學、年輕患者及非吸煙史相關。
對于ALK抑制劑crizotinib的大型I期研究證實在包含ALK易位的癌癥患者中整體反應率為57%，疾病控制率為90%，由此獲得了FDA的批準。更有效的ALK抑制劑和靶向獲得性耐藥的策略目前還正在研發當中。
ROS1
在1.5%的肺腺癌中存在有包含ROS1基因的染色體重排。與ALK陽性癌癥相似，ROS1陽性癌癥患者往往都比較年輕，無吸煙史，并患有腺癌。包含ROS1易位的癌癥患者對于crizotinib的反應已經獲得確定。
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