Cell：miRNA的生物合成與功能
日期：2012-03-28 08:45:18
疾病往往是由于對生理和病理應激作出的異常或不適當的反應所致。在過去的10年里，大量的研究揭示了哪些microRNAs (miRNAs)參與調控了這些情況下的細胞行為。在3月16日的《細胞》（Cell）雜志上，來自德克薩斯大學西南醫學中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson發表了題為“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章，綜述了miRNA調控應激信號的新興原理，并運用這些概念理解了miRNA在疾病中的作用。
上接：Cell綜述：應激信號與疾病中的miRNA
miRNA的生物合成與功能
編碼大部分哺乳動物miRNA的基因都是通過RNA聚合酶II轉錄，這些基因長度有可能達數萬個堿基，被多次剪接。大約有三分之一的已知miRNAs嵌入在蛋白編碼基因的內含子中，與宿主基因共轉錄，從而協同調控miRNA和蛋白的表達。在某些情況下，內含子miRNAs與基因編碼蛋白一起參與調控生物過程。例如miR-33家族成員可與其嵌入的固醇調節元件結合蛋白（SREBP）基因協同作用減少膽固醇流出，促進膽固醇合成。
miRNA初級轉錄物首先釋放出6080個核苷酸的發夾結構，隨后借助RNase III家族內切核糖核酸酶Drosha和Dicer的進一步加工生成長度為2122個核苷酸的成熟miRNAs。完全加工的miRNAs與RNA誘導沉默復合物（RISC）中的Argonaute (Ago)家族蛋白偶聯，成為它們的特異性決定子。miRNAs引導Ago蛋白借助互補位點靶向mRNAs。miRNAs 5’端的短種子序列（28個核苷酸）起著非常關鍵的作用，在某些情況豐富的種子序列成為優選靶區。當借助于相互作用靶向mRNAs時，Ago蛋白發揮活性導致mRNA翻轉（turnover），抑制靶向轉錄物的翻譯。
當前有大量不同的運算方法用于生物信息學預測miRNA的靶點，通常每種miRNA都預測有數以百計的靶點。這些高度復雜的靶向網絡對解析miRNA介導的表型機制提出了重大的挑戰。當前普遍的模型均假定miRNAs的功能是微調其大量靶基因的表達。盡管每個靶基因僅受到微妙調控（通常由于miRNA功能獲得或缺失導致的單個靶蛋白的豐度改變不會超過2倍），然而大量轉錄物的協同調控所產生的疊加作用卻能夠導致強大的表型效應。不幸的是，這種假設幾乎還不可能直接檢測，因為同時將大量靶mRNA恢復到體內miRNA功能獲得或喪失背景下的自然水平從邏輯上講是難于實現的。因此，所有來自這些類型靶mRNA的分析結果都將是相互關聯的。
另一方面，一些miRNA介導的功能也有可能受到了一種或一些靶mRNA的強有力調控作用的驅動。例如線蟲中的miRNA lin-4下調蛋白編碼基因lin-14表達，只發生于幼蟲發育的適當時間。然而，這種線性miRNA 調控信號通路在哺乳動物中卻極少得到證實。
證實單個靶mRNA或多個靶mRNA的單倍型劑量不足（haploinsufficiency）可逆轉miRNA缺失表型，提供了最強有力的證據表明了體內特異性miRNA與靶mRNA相互作用的重要性。例如miR-146a靶目標Stat1的單倍型劑量不足可以逆轉miR-146a敲除小鼠的自身免疫癥狀。然而目前這類的論文結果還是比較稀缺。將特異的靶mRNA與miRNA介導的表型連接起來仍是一個相當大的挑戰，還需要開辟出新方法來揭示體內miRNA介導的功能機制。
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