Cell：miRNA與癌癥（三）

日期：2012-03-27 08:18:23

疾病往往是由于對生理和病理應(yīng)激作出的異常或不適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)所致。在過去的10年里，大量的研究揭示了哪些microRNAs (miRNAs)參與調(diào)控了這些情況下的細(xì)胞行為。在3月16日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上，來自德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson發(fā)表了題為“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章，綜述了miRNA調(diào)控應(yīng)激信號的新興原理，并運用這些概念理解了miRNA在疾病中的作用。

上接：Cell：miRNA與癌癥（二）在癌細(xì)胞中參與正負(fù)反饋環(huán)是另一種miRNA常見的作用機制。這一點可通過miR-146a很好的證明， miR-146a通過NF- B信號激活，然后再通過靶向該信號的兩個上游激活因子TRAF6和 IRAK1（圖2C），負(fù)反饋作用于這一信號級聯(lián)反應(yīng)。在小鼠中敲除miR-146a可以提高脾細(xì)胞中NF- B的活性，由此導(dǎo)致NF- B依賴性的骨髓樣肉瘤形成。也有研究證實NF- B信號通路在某些情況下利用了miRNA介導(dǎo)的正反饋環(huán)路。NF- B可以轉(zhuǎn)激活LIN28B，LIN28B編碼的RNA結(jié)合蛋白可阻斷let-7前體的加工，加速翻轉(zhuǎn)。Lin28B依賴性的let-7下調(diào)可導(dǎo)致let-7靶蛋白IL-6上調(diào)，進一步刺激NF- B。一旦被激活，該環(huán)路就會從一個穩(wěn)定的狀態(tài)轉(zhuǎn)換到另一個狀態(tài)，持續(xù)生成的IL-6激活促癌STAT3信號通路，let-7的下調(diào)會失去對致癌靶蛋白包括MYC, KRAS和 HMGA2的抑制作用。Myc也可直接轉(zhuǎn)激活LIN28B，由此降低它的負(fù)調(diào)控因子let-7的表達(dá)，形成一個重疊的正反饋回路。其他似乎參與了類似正反饋信號通路執(zhí)行致癌信號程序的miRNAs包括miR-21和miR-143/145。借助于MAPK/ERK信號激活，miR-21可以抑制這一信號級聯(lián)反應(yīng)的負(fù)調(diào)控因子。而當(dāng)miR-143/145靶向的Kras激活時，miR-143/145會受到抑制（圖2D）。在這些例子中，恢復(fù)正常的miRNA活性將導(dǎo)致負(fù)反饋環(huán)路恢復(fù)，正反饋回路阻斷，由此降低致癌信號。

最后，我們認(rèn)為miRNAs執(zhí)行了信號緩沖（signal-buffering）的作用。通過靶向信號通路的正負(fù)調(diào)控因子，這些miRNAs有可能在不同的細(xì)胞環(huán)境下促進或是抑制了腫瘤形成，這取決于哪個靶標(biāo)對特定細(xì)胞類型發(fā)病機制最至關(guān)重要。miR-26家族似乎就復(fù)合這一模式（圖2E）。在肝細(xì)胞癌（HCC）中miR-26a 和 miR-26b水平往往降低，這些miRNAs的低表達(dá)與患者的縮短生存期相一致。在肝癌細(xì)胞系中表達(dá)miR-26a可抑制多種G1期 cyclins蛋白部分誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，將miR-26a導(dǎo)入HCC小鼠模型中可有效抑制腫瘤形成。而與之相反的是，在肝癌中發(fā)揮腫瘤抑制作用的miR-26，在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中這一miRNA家族卻起的是促腫瘤形成功能。miR-26a在小鼠模型中加速了PDGF誘導(dǎo)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤形成，最有可能是因為miR-26a直接靶向了PTEN，一個在許多癌癥類型中的關(guān)鍵腫瘤抑制因子。很顯然還需要開展更多的研究更進一步確定miR-26促癌或抗癌功能占主導(dǎo)地位的細(xì)胞環(huán)境的特征，以及這些相反活性下的全套靶標(biāo)。盡管如此，這個例子還是突現(xiàn)了不同的表型輸出有可能是由于miRNA介導(dǎo)對由正負(fù)調(diào)控因子組成的復(fù)雜靶向網(wǎng)絡(luò)的異常調(diào)控所致。