新英格蘭醫學：癌癥難于治療的根源
日期：2012-03-09 08:37:43
來自英國的科學家近日證實腫瘤是多樣性的溫床。不僅不同腫瘤的的腫瘤有著不同的基因突變，同一腫瘤的不同部分也是如此。這一發表在《新英格蘭醫學雜志》（New England Journal of Medicine）上的研究發現將有助于解釋為什么癌癥難于研究和治療。也表明根據取自腫瘤某部分的活組織檢測做出的關于疾病預測或最佳療程的臨床結論有可能會相互矛盾。
“這增加了另外一層的復雜性，“該研究的領導者、英國倫敦研究所癌癥研究中心Charles Swanton說。
作為臨床試驗的一部分，Swanton研究小組對來自4名腎癌患者的腫瘤進行了詳細的分析。在試驗過程中，研究人員于不同時期采集了來自主腫瘤及擴散器官的不同部分的樣本。隨后分析了每個樣本的突變、遺傳活性模式及染色體結構。“我們利用了每一種能用得到的基因組學技術。即便如此，我們也只是了解了皮毛，”Swanton說。
研究小組利用他們的研究結果重建了每一個癌癥的進化史。例如，第一位患者的腫瘤可分為兩種。一些有著雙倍的染色體，在患者的胸部種植形成了繼發性腫瘤。而另一些則擴大形成了原發性腫瘤病灶的其余部分。在其他的患者體內研究人員也看到了類似的結果。
研究人員發現主腫瘤有著令人驚訝的多樣性。只有三分之一的突變是14個腫瘤樣本共有的，四分之一的突變至分別存在于一種樣本中。唯一已知的腎癌基因VHL是一致存在的突變。Swanton和研究小組甚至找到了趨同進化的標記：這些腫瘤以三種不同的方式導致了SETD2基因的失活。“每個腫瘤都存在令人困惑的多樣性，”Swanton說。
“這些結果表明任何一次的活組織檢測都不過是管中窺豹。許多的癌癥研究人員直覺上認為異質性是存在的，我們的研究為此提供了確鑿的證據，”南加州大學癌癥遺傳學家Darryl Shibata說。
腫瘤的這一多樣性可以解釋為什么科學家難于找到臨床可用的生物標記。生物標記研究通常依賴于單次的活組織檢測，這有可能會產生誤導。在腫瘤的不同部分，Swanton發現大量與良好預后和不良預后相關的遺傳標記。
這些研究結果也可以用來解釋為什么許多治療最終無效。癌癥藥物往往靶向的是帶有特定突變的細胞，它們或許只存在于腫瘤的局部。另外，未受累的細胞有可能充當了“進化庫”使得腫瘤再度生長，就像神話故事中九頭蛇的頭部再生一樣。
這同樣也解釋了某些腎癌患者即使發生了腫瘤轉移，在手術切除后則病情良好的原因。“有可能是因為去除了多樣性的進化庫，使得腫瘤喪失了適應環境壓力的那部分，從而改善了病人的病情，”Swanton說。
該研究將對癌癥基因組計劃產生直接的影響，美國NIH癌癥基因組圖譜研究計劃長期致力于鑒別個體腫瘤中的全部基因突變研究。這些研究均依賴于單次的活組織檢查，此外對于大量腫瘤，獲取足夠擴展空間的樣本也并非易事。
現在，研究小組希望能夠找到存在于腫瘤所有部分的突變。這些突變將成為最誘人的藥物靶點和最強大的生物標記。但是要做到這一點，還需要在數十乃至數百個腫瘤中反復開展研究。
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