Cell子刊：胚胎干細胞信號“脫口秀”
日期：2012-03-07 09:18:51
胚胎干細胞通常有兩種命運——或是分化為特定細胞如血細胞、神經細胞，或是保持多潛能性，即維持其多向發育潛能及在不分化狀態下的對稱性細胞分裂能力。那么到底其中的決定因素是什么呢？近期來自清華大學生科院的陳燁光教授，以及杜克大學醫學院王小凡（xiao-Fan Wang）等人發表了題為“Where PI3K/Akt Meets Smads: The Crosstalk Determines Human Embryonic Stem Cell Fate（當PI3K/Akt遇到Smads：人類胚胎干細胞命運的‘脫口秀’）”的點評文章，介紹了這一領域的一項重要研究成果，指出這項成果揭示了人類胚胎干細胞如何針對外界信號作出反應，從而決定其命運指向。
Smad因子即Smads蛋白（drosophila mothers against decapentaplegic protein）家族，這一家族在將TGF-β信號從細胞表面受體傳導至細胞核的過程中起到關鍵性作用，是某些基因的重要的轉錄激活因子，而PI3K也屬于一個復雜的大家族，其作用是催化磷脂酰肌醇(P1)在D3位的磷酸化，把底物PIP2轉化為PIP3。
文章通訊作者之一，清華大學生物膜與膜工程國家重點實驗室陳燁光教授曾獲得過不少有關Smad因子的研究成果，比如他曾通過全基因組范圍上分析BMP信號通路啟動子Smad1/5和Smad4，發現它們與大量的發育調節因子有很大的關聯，從而發現胚胎干細胞自我更新過程中有大量的發育調控因子參與調控過程，在Smad相關因子研究中鑒定了一些新的調控因子，Dpys12，Ldm6b。最終確定Smad介導的BMP信號調節過程中有大量的調節因子參與。
在最新這項研究中，研究人員發現了PI3K/Akt在維持干細胞自我更新能力方面的重要作用，這一機制是通過限制分化前信號實現的，研究人員發現如果抑制Raf/Mek/Erk，以及經典Wnt信號途徑，就能限制分化信號，從而達到干細胞多能性保持的作用。
其中具體機制是PI3K/Akt被激活后，能幫助Activin A/Smad2,3激活靶基因，比如Nanog，完成前自我更新（pro-self-renewal）功能，而當PI3K/Akt信號降低的時候，Wnt效應因子則會與Smad2,3相互作用，促進分化。這種由Smad2,3活性控制的開關具有重要的調控意義。
因此研究人員提出了一個包括Smad2,3的信號框架，并確定了Smad2,3在調控可變細胞狀態中的重要作用，在這一過程中，胰島素樣生長因子（IGF），成纖維生長因子（FGF2），GSK3β/β-catenin和Activin A也都扮演了功能角色。而且這些因子相互作用，能幫助信號級聯放大，促進深度調控。
這些因子可以相互溝通，就像是一場“脫口秀”一樣，相互制約，也相互促進，這將有助于科學家們進一步了解多重信號通路，以及它們如何調控干細胞多能性平衡的。
陳燁光教授等人指出，信號網絡之間的協作操控著人類胚胎干細胞命運發展方面的平衡，這項研究報道了PI3K/Akt信號，能開關Activin/Smad 活性，調控干細胞自我更新前和分化前的轉換，具有重要意義。
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