Nature：解析癌癥相關(guān)的mTOR信號(hào)
日期：2012-02-28 08:35:36
近期來(lái)自加州大學(xué)舊金山分校的研究人員在新研究中解析了細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成的“主控因子”—— mTOR調(diào)控的基因網(wǎng)絡(luò)，由此揭示出了這一信號(hào)異常導(dǎo)致癌癥轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制。這一研究發(fā)現(xiàn)在線發(fā)表在2月22日的《自然》（Nature）雜志上。
mTOR是人類(lèi)蛋白質(zhì)合成的“主要調(diào)控因子”，它能夠幫助正常細(xì)胞感受營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)與代謝。但是在多種類(lèi)型的癌癥中，這一過(guò)程出現(xiàn)異常，mTOR重編程正常細(xì)胞使其發(fā)生異常分裂、侵襲和轉(zhuǎn)移。
加州大學(xué)舊金山分校海倫-迪勒家庭綜合癌癥中心成員、泌尿?qū)W副教授Davide Ruggero 博士說(shuō)：“許多人類(lèi)癌癥均顯示該信號(hào)通路的過(guò)度激活。然而直到現(xiàn)在，我們才知道過(guò)度激活的mTOR是如何擾亂某些蛋白質(zhì)合成導(dǎo)致致命性癌癥的。”
在人體內(nèi)，mTOR是一種可幫助細(xì)胞對(duì)有利或不利環(huán)境作出應(yīng)答的分子傳感器。在一般情況下，mTOR充當(dāng)?shù)氖钦T導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂的基因的主調(diào)控因子。當(dāng)機(jī)體處于饑餓狀態(tài)時(shí)，mTOR會(huì)關(guān)閉合成蛋白質(zhì)的大部分分子機(jī)器，以確保生物體能夠保存能量。在癌癥中，這一精細(xì)平衡被打破。mTOR蛋白出現(xiàn)異常，發(fā)送信號(hào)促使腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)、分裂、轉(zhuǎn)移及侵襲新的健康組織。
Ruggero 說(shuō)：“我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)在腫瘤形成過(guò)程中，mTOR改變了與癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲相關(guān)的一組特異蛋白質(zhì)的合成。”
在這項(xiàng)研究中，Ruggero和同事們采用了一種稱(chēng)之為核糖體分析（ribosome profiling）的方法。這種方法是由加州大學(xué)教授Jonathan S. Weissman和斯坦福大學(xué)卡內(nèi)基研究所Nicholas T. Ingolia率先開(kāi)發(fā)。利用這種技術(shù)研究人員能夠從細(xì)胞中分離出數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的核糖體，確定哪些基因生成了蛋白質(zhì)。基于這一先進(jìn)的方法，研究人員鑒別出了指導(dǎo)或執(zhí)行mTOR決定的因子，他們發(fā)現(xiàn)在癌癥中mTOR在大分子機(jī)器核糖體翻譯蛋白前，即對(duì)基因表達(dá)的最后一個(gè)階段失去了調(diào)控。
由于在癌生物學(xué)中發(fā)揮著如此關(guān)鍵性的作用，mTOR也常被選作藥物開(kāi)發(fā)的活性靶點(diǎn)。幾種阻斷該蛋白的化合物包括藥物雷帕霉素（Rapamycin）已經(jīng)通過(guò)了臨床試驗(yàn)，作為單藥用于治療前列腺癌在內(nèi)的多種癌癥類(lèi)型，但目前并未取得理想的療效。 新研究揭示了Rapamycin類(lèi)藥物無(wú)效的原因。Ruggero表示問(wèn)題在于它們并未完全阻斷mTOR。在這篇文章中，Ruggero等人報(bào)道了一些能夠更加完全地阻斷mTOR的新的化合物，臨床前實(shí)驗(yàn)證實(shí)這些化合物能夠有效抑制癌細(xì)胞。其中包括一種稱(chēng)為INK128的實(shí)驗(yàn)性藥物，目前這一化合物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)用于治療各種不同類(lèi)型的癌癥。
