EMBO：腫瘤細(xì)胞糖代謝新機(jī)制

日期：2012-02-24 13:34:31

來自中科院上海生科院生化與細(xì)胞所，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院等處的研究人員發(fā)表了題為“A novel miR-155/miR-143 cascade controls glycolysis by regulating hexokinase 2 in breast cancer cells”的文章，發(fā)現(xiàn)miR-155可以作為炎癥-腫瘤細(xì)胞能量代謝之間的關(guān)鍵中轉(zhuǎn)信號分子，這揭示了炎癥信號通路參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞能量代謝的新機(jī)理，對了解炎癥相關(guān)腫瘤的發(fā)生機(jī)制具有重要意義。相關(guān)成果公布在The EMBO Journal雜志上。

這些研究由上海生科院劉默芳研究組、王恩多研究組，與中山醫(yī)院張宏偉教授、瑞金醫(yī)院李彪教授、美國路易斯維爾大學(xué)李勇教授、中科院上海生命科學(xué)信息中心李黨生研究員等合作完成。這項研究工作得到了國家科技部、國家基金委、中國科學(xué)院及上海市科委的資助。

區(qū)別于正常細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞即使在有氧條件下，也主要通過糖酵解方式分解葡萄糖獲能，而非通過三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化途徑生產(chǎn)ATP，腫瘤細(xì)胞的這種有氧糖酵解現(xiàn)象被稱為Warburg效應(yīng)。Warburg效應(yīng)對腫瘤微環(huán)境形成和維持、腫瘤細(xì)胞增殖、抗凋亡和轉(zhuǎn)移等至關(guān)重要。慢性炎癥和感染是腫瘤發(fā)生的一個重要誘因，已發(fā)現(xiàn)炎癥信號參與調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展的各個步驟，但目前對促癌性炎癥與Warburg效應(yīng)之間是否有關(guān)聯(lián)還知之甚少。

劉默芳研究組蔣帥博士和助理實驗師張凌飛等發(fā)現(xiàn)，促炎細(xì)胞因子（如IL-6、TNFa、IL-1b和IFN-g等）可在乳腺癌細(xì)胞中促進(jìn)糖酵解、調(diào)控Warburg效應(yīng)。有趣的是，繼發(fā)現(xiàn)miR-155作用為炎癥-腫瘤發(fā)生之間的橋梁分子后，該工作發(fā)現(xiàn)miR-155也可以作為炎癥-腫瘤細(xì)胞能量代謝之間的關(guān)鍵中轉(zhuǎn)信號分子。

機(jī)制上，miR-155從兩個層面上調(diào)了Warburg效應(yīng)中的一個關(guān)鍵糖代謝酶基因——己糖激酶II（hexokinase 2, hk2）的表達(dá)：一方面，miR-155通過激活轉(zhuǎn)錄因子STAT3促進(jìn)hk2的轉(zhuǎn)錄；另外一方面，miR-155通過靶向C/EBPb抑制miR-143的表達(dá)，在轉(zhuǎn)錄后水平解除了miR-143對靶基因hk2的抑制，保證了HK2蛋白的表達(dá)。更為重要的是，這種miR-155介導(dǎo)的雙通路hk2上調(diào)機(jī)制也存在于其它癌細(xì)胞中，可能是聯(lián)系炎癥-腫瘤細(xì)胞能量代謝的普遍機(jī)制。這項工作揭示了炎癥信號通路參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞能量代謝的新機(jī)理，對了解炎癥相關(guān)腫瘤的發(fā)生機(jī)制具有重要意義。