Cell：DNA突變開啟細(xì)胞程序性死亡
日期：2012-02-21 08:42:55
來自耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江大學(xué)遺傳學(xué)研究院的研究人員發(fā)表了題為“Mitochondrial Stress Engages E2F1 Apoptotic Signaling to Cause Deafness”的文章，發(fā)現(xiàn)線粒體DNA突變能開啟一種信號級聯(lián)放大過程，從而導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡，這揭示了母系遺傳學(xué)耳聾的病理分子途徑，相關(guān)成果公布在2月17日Cell雜志上。
文章的通訊作者是耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Gerald S. Shadel教授，中方研究人員為浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院管敏鑫教授。Shadel教授表示，“我們實(shí)驗(yàn)室之前曾發(fā)現(xiàn)一種酶的過量表達(dá)會導(dǎo)致甲基化，甚至在細(xì)胞中沒有出現(xiàn)耳聾突變的情況下，也能引發(fā)細(xì)胞死亡”。
線粒體是細(xì)胞中的“能量存儲庫”，因?yàn)檫@里供應(yīng)了細(xì)胞的大部分所需能量，這一亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)中具有來自母體的DNA，線粒體決定了一個細(xì)胞在程序性死亡和細(xì)胞凋亡過程中的生死。
在這篇文章中，研究人員聚焦于一個線粒體DNA突變，這一突變會引起母系遺傳學(xué)耳聾，這一突變出現(xiàn)在編碼線粒體核糖體RNA中的一個基因上，這一基因能編碼細(xì)胞呼吸所需的蛋白，研究人員發(fā)現(xiàn)具有這種突變的細(xì)胞系很容易發(fā)生細(xì)胞死亡，但這種死亡并不是直接由這種突變引發(fā)，而是由于這種突變能增強(qiáng)這種RNA正常的化學(xué)甲基化修飾。
研究人員之前就發(fā)現(xiàn)過這一現(xiàn)象，但是當(dāng)他們在小鼠中過量表達(dá)這種酶，希望能模擬這一突變的作用的時(shí)候，驚訝的發(fā)現(xiàn)小鼠逐漸失去了其聽力，這說明這種疾病也許是由這種線粒體DNA突變引發(fā)的。這種新型小鼠模型將有助于解析線粒體疾病病理學(xué)的遺傳學(xué)和環(huán)境因素。
研究人員發(fā)現(xiàn)病變線粒體的活性氧分子就是這一細(xì)胞死亡-誘導(dǎo)基因表達(dá)過程中的啟動因素，他們進(jìn)一步通過了這一蛋白的遺傳消耗實(shí)驗(yàn)，能恢復(fù)小鼠正常的聽力，證明了這一機(jī)理。
這項(xiàng)研究不僅為人類遺傳性耳聾研究帶來了曙光，而且也為衰老相關(guān)的聽力缺失，以及其它人類疾病的機(jī)理研究提供了重要信息。文章的第一作者Nuno Raimundo博士表示，“線粒體疾病由于其來自的不同組織，會受到不可預(yù)測的因素的影響，因此很復(fù)雜。而此次對一些內(nèi)耳細(xì)胞中細(xì)胞死亡分子機(jī)理的解析，是揭示這種復(fù)雜性的一個重要進(jìn)步。”
耳聾是一種嚴(yán)重影響生活質(zhì)量和交流的常見疾病。它可以由單一基因突變或不同基因的復(fù)合突變引起，也可由環(huán)境因素，或基因與環(huán)境兩者共同作用而致。50%的兒童期耳聾被認(rèn)為與遺傳因素有關(guān)，而70%的遺傳性耳聾表現(xiàn)為非綜合征耳聾（即除耳聾外不伴有其他癥狀和體征）。目前已發(fā)現(xiàn)多個與非綜合征耳聾相關(guān)的隱性基因和顯性基因，這些基因又存在在數(shù)目眾多的耳聾突變位點(diǎn)，了解這些具體基因信息對于大規(guī)模開展耳聾基因篩查及診斷具有重要意義。
在耳聾研究方面，國內(nèi)科學(xué)家也獲得了不少成果，比如這篇文章的作者之一，浙江大學(xué)管敏鑫教授研究組去年就曾發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)了中國大陸一個漢族大家系中存在一種與非綜合征性耳聾有關(guān)的線粒體基因突變，為耳聾的早期診斷、預(yù)防及治療提供了新理論。研究成果公布在英國醫(yī)學(xué)會刊J Med Genet(IF:7.037)雜志上。
