Nature子刊：胸腺嘧啶DNA糖基化酶作用機制
日期：2012-02-15 08:42:19
來自芝加哥大學，中科院上海藥物研究所等處的研究人員發表了題為“Thymine DNA glycosylase specifically recognizes 5-carboxylcytosine-modified DNA”的文章，在之前研究基礎上，進一步探討了人類胸腺嘧啶DNA糖基化酶的結晶結構，以及分子機制，相關成果公布在Nature Chemical Biology雜志上。
文章的通訊作者是芝加哥大學的華裔科學家何川教授，其早年畢業于中國科學技術大學，之后獲得麻省理工博士學位，現任芝加哥大學化學系教授，北京大學化學與分子工程學院長江學者講座教授。參與這項研究的還包括上海藥物研究所蔣華良研究員等。
在高等生物中比較普遍的DNA修飾方式主要是胞嘧啶甲基化，生成5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5mC），這一過程可以通過Tet家族雙加氧酶（dioxygenases），轉化成另外一種修飾形式：5-羥甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine，5hmC）。這些表觀遺傳學修飾也被稱為DNA的第5種，和第6中堿基。
去年芝加哥大學與中科院研究人員合作，發現了Tet雙加氧酶可以將5mC和5hmC氧化成5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine，5caC），之后5caC會被胸腺嘧啶DNA糖基化酶（thymine DNA glycosylase，TDG）識別，并消化。但是TDG具體的作用機制，研究人員還不是很清楚。
在這篇文章中，研究人員解析了人類胸腺嘧啶DNA糖基化酶（hTDG），通過獲取包含有5caC，或者模擬基團的雙鏈DNA復合物中hTDG催化位點的結晶結構，進一步分析了這一關鍵酶的作用機制。
研究人員還結合生化實驗和生物信息學分析方法，發現5caC能被hTDG活性位點特異性識別，這證實了TDG在哺乳動物5mC去甲基化過程中扮演的重要角色。
DNA修飾與許多重要的生物過程，如胚胎發育和細胞周期調控都息息相關，而多個癌癥也表現出異常的DNA修飾模式。一直以來科學家們對于DNA修飾中的一個重要環節——5-甲基胞嘧啶如何去甲基化的過程不清楚，而去年發表的Science文章解答了這一迷題：研究人員證明了Tet在體內和體外實驗中都能將5mC和5hmC氧化成5-胞嘧啶羧基（5-carboxylcytosine，5caC），并且進一步TDG敲除實驗也說明5caC的積累，這些研究數據都表明5mC轉變成5caC，繼而被消化的過程是DNA去甲基化的一條重要途徑。
除此之外去年北卡羅來納州大學的研究人員還發現了兩種新型的DNA堿基：5fC（5-胞嘧啶甲酰）和5caC（5-胞嘧啶羧基）。這是新發現的第7，8種DNA堿基，改寫原有教科書理論，具體見：華裔學者Science發里程碑成果：第7，8種DNA堿基 。
上一篇： 頂級醫學期刊證明中國功夫的治療作用
下一篇： 發現中風相關遺傳變異
