為什么“有害的”免疫基因能夠得以保留

日期：2012-02-13 08:37:39

為什么小鼠、人以及其他的脊椎動物攜帶著上千種不同的基因并被表達(dá)成稱為MHCs的免疫系統(tǒng)蛋白質(zhì)，甚至這其中的一些基因卻使得脊椎動物更易于感染或發(fā)生自身免疫疾病，對于這個(gè)問題生物學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新的證據(jù)。“主要組織相容性復(fù)合體”（MHC）的蛋白質(zhì)在脊椎動物的大多數(shù)細(xì)胞表面被發(fā)現(xiàn)。他們把與自身相似的蛋白質(zhì)與外源的蛋白質(zhì)相區(qū)分，并引發(fā)對這些外來侵略者的免疫反應(yīng)。MHCs能識別入侵的病菌，排斥或接受移植的器官，并在幫助脊椎動物尋求可兼容的配體中起作用。雖然任何特定的個(gè)體中有不超過12種的MHC的6個(gè)基因，但是產(chǎn)生的MHC蛋白質(zhì)的六個(gè)人類基因的其中任一個(gè)，在任何地方的人群中有從數(shù)百到2300個(gè)品種。

“為什么相同的MHC基因在人群中有這么多不同的版本，”Kubinak說，“這個(gè)謎底主要在于許多人攜帶的MHCs使得他們對于一些病原體（包括艾滋病病毒，瘧疾和B型、C型肝炎）和自身免疫性疾病（I型糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、腸易激綜合癥、強(qiáng)直性脊柱炎）具有易感性。

科學(xué)家已經(jīng)提出了為什么在脊椎動物種群中存在這么多的MHC基因變異的三個(gè)理論（無脊椎動物沒有MHCs），并說所有三種理論可能參與維持MHCs的極大多樣性：

理論一

一個(gè)有更多的MHC變異體的個(gè)體比擁有較少變異體的個(gè)體具有更好的免疫反應(yīng)能力，因此，隨著時(shí)間的推移，有更多MHCs的生物體更容易生存。然而，這個(gè)理論不能解釋的MHC多樣性的充分程度。

理論二

以往的研究表明，人類和其他動物被有“外來”MHCs的配體而不是與自身有相同MHCs的配體吸引。擁有不同的MHC變異體的父母生出的兒童具有更多的MHCs，因而擁有更強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)。

機(jī)體與病原體之間對抗的共同進(jìn)化：“我們有一個(gè)有機(jī)體，并且微生物可以感染它，”Kubinak說，“微生物進(jìn)化從而更好地感染生物體，生物體進(jìn)化出更好的防御系統(tǒng)以對抗感染。”一個(gè)解釋在MHC基因極大的多樣性的理論是，隨著時(shí)間的推移這些利益的相互競爭有利于保持MHCs更多的多樣性。”

“你自然地保留了戰(zhàn)勝疾病的基因”，Kubinak說，“他們幫助你生存，所以隨著時(shí)間的推移那些MHC基因在人群中更常見，因?yàn)槿藗償y帶著這些基因去存活并產(chǎn)生后代。”

理論三

病原體如致病的病毒、細(xì)菌或寄生蟲感染動物，動物則用MHCs來識別侵略者并引發(fā)免疫反應(yīng)來消滅入侵的病原體以進(jìn)行自我防護(hù)。但隨著時(shí)間的推移，一些病原體的變異并演變得不易被MHCs識別，從而逃脫免疫反應(yīng)。結(jié)果，這些病原體過多繁殖。失去對細(xì)菌的戰(zhàn)斗力的MHCs變得不太常見，因?yàn)閿y帶它們的人易于患病。有人認(rèn)為，這種疾病易感性的MHC基因最終應(yīng)該從種群中消失，但他們通常不會。

為什么一些MHCs基因變得消失的同時(shí)另外一些可以持續(xù)存在，這有兩個(gè)原因。

首先，一些現(xiàn)在稀有的MHCs基因獲得優(yōu)勢，因?yàn)樗麄儾辉偈轻槍φ谶M(jìn)化中的微生物，他們重獲了發(fā)現(xiàn)并擊敗相同細(xì)菌的能力，這些細(xì)菌他們早先能擊敗，后來這些細(xì)菌的突變體他們也能擊敗。

第二，有些稀有MHCs基因可以對完全不同的微生物發(fā)起有效的免疫反應(yīng)。

通過允許一種疾病的病毒在小鼠體中迅速進(jìn)化，Potts、Jason Kubinak和其他猶他大學(xué)的科學(xué)家對于技術(shù)上稱為“對立的共同進(jìn)化”的這種基因和細(xì)菌之間的軍備競賽提出了新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。該研究結(jié)果發(fā)表在本周的網(wǎng)上期刊“國家科學(xué)院學(xué)報(bào)”（PNAS）上。

猶他州立大學(xué)的生物學(xué)家韋恩·帕茲說：“這項(xiàng)研究的結(jié)果解釋了為什么有這么多版本的MHC基因，以及為什么那些造成疾病易感性的基因被保留而不被消除。”“這些基因都參與了一個(gè)永無休止的”軍備競賽”，這導(dǎo)致他們在任何時(shí)間點(diǎn)都能很好抵抗一些感染，而卻不能抵抗其他感染和自身免疫病。”研究員研究了60只遺傳相同的小鼠，此外，這些小鼠被分成b、d、k三組，每組具有各自不同的MHC基因種類。叫做友好病毒的一種小鼠白血病病毒在組織培養(yǎng)基中生長后被用來感染三個(gè)MHC類型組中的兩個(gè)。病毒在小鼠體內(nèi)快速增長并在脾臟和肝臟內(nèi)攻擊、擴(kuò)散和復(fù)制12天。收集脾中的病毒顆粒，疾病的嚴(yán)重程度由測量體重和脾臟腫大的重量來評估。然后，從第一輪三對小鼠(b、d、k各一對)中獲得的病毒被用來感染具有同樣MHC類型的另外三對小鼠。對此實(shí)驗(yàn)過程進(jìn)行重復(fù)直到每組MHC類型中的10對小鼠都被感染，這樣的時(shí)間允許病毒突變。

在第一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)，友好病毒可適應(yīng)其攻擊的小鼠細(xì)胞，并逃脫MHC變異體(b、d或k)的攻擊。接下來，研究者發(fā)現(xiàn)，病毒適應(yīng)只是針對于特異的MHC蛋白。比如，能適應(yīng)并致病b型MHC類型小鼠的病毒，卻能被d、k類型MHC的小鼠有效攻擊。

在第三個(gè)實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，病原體適應(yīng)力（由脾病毒顆粒的數(shù)量來衡量）與病原體的毒力相關(guān)（由脾臟腫大程度和重量衡量）。所以病毒逃脫b型MHC 使得這種類型MHC的小鼠病情加重。Potts說：“這個(gè)實(shí)驗(yàn)首先證明了一種病毒與MHC基因?qū)沟墓餐M(jìn)化。”

使用抗生素以提高奶牛和其他牲畜的生產(chǎn)力是人類疾病越來越抵抗抗生素的一個(gè)重要原因。通過選擇性育種獲得更多的牛奶和牛肉的方法可減少牲畜的遺傳多樣性，包括其MHCs。因此，牛群繁殖中獲得更多的MHCs可提高其抗病能力，從而減少抗生素的需求。

由于瀕危物種數(shù)量的減少，所以遺傳多樣性減少，這使得它們更容易成為細(xì)菌的目標(biāo)。Potts說，在瀕危物種中繁殖有保護(hù)作用的MHCs以鞏固它們的疾病防御力將會令人滿意。

MHCs的異常變異在人與其他生物中對新出現(xiàn)的傳染病的傳播和演變是非常重要的。實(shí)際上，研究人員使用病毒在小鼠中進(jìn)化從而創(chuàng)建了新出現(xiàn)的疾病。“這是一個(gè)模型，驗(yàn)證了一旦情況改變了，病毒具有更強(qiáng)的毒力，”波茨說，“繼而會出現(xiàn)新的疾病。”