Cell：“雙面蛋白”的分子開(kāi)關(guān)
日期：2012-02-07 08:35:11
在2月3日發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志的一篇文章中，研究小組鑒別出了一種調(diào)控ATP雙重功能的分子開(kāi)關(guān)——蛋白激酶C (PKCɛ)。研究小組還發(fā)現(xiàn)黑色素瘤中高水平的PKCɛ與不良預(yù)后有關(guān)。
根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所推測(cè)，大約每51名男女中就有1人在他們?nèi)松哪硞€(gè)階段會(huì)被確診患有黑色素瘤——一種致死性的皮膚癌類型。來(lái)自Ze’ev Ronai博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組正致力于解開(kāi)這一疾病發(fā)生與發(fā)展的分子機(jī)制，希望能夠改進(jìn)該疾病的預(yù)防和治療策略。為了達(dá)到這一目的，Ronai實(shí)驗(yàn)室一直以來(lái)均針對(duì)一種稱為激活轉(zhuǎn)錄因子2（ATF2）的蛋白質(zhì)進(jìn)行研究。ATF2是一種雙面蛋白質(zhì)，在黑色素瘤細(xì)胞中，它是一種致癌蛋白，并與黑色素瘤的不良預(yù)后相關(guān)，而在非惡性的皮膚癌類型中，它則扮演的是腫瘤抑制因子的角色。
“PKCɛ就是隱藏在黑色素瘤‘癌基因成癮’后面的罪魁禍?zhǔn)祝闭撐牡馁Y深作者、斯坦福-伯納姆醫(yī)學(xué)研究所(Sanford-Burnham) NCI指定綜合癌癥中心副主任Ronai說(shuō)：“ATF2通常情況下扮演的是一個(gè)‘好人’的角色。但是當(dāng)惡性黑色素瘤中存在過(guò)多的PKCɛ時(shí)，ATF2就會(huì)成為致癌基因，促進(jìn)腫瘤形成。”
在本研究中，Ronai和文章的第一作者、Ronai實(shí)驗(yàn)室博士后研究人員Eric Lau發(fā)現(xiàn)PKCɛ的惡性影響力在于它能夠控制ATF的定位及細(xì)胞內(nèi)活性。在正常細(xì)胞內(nèi)，PKCɛ調(diào)控ATF2使其定位在細(xì)胞核中，控制基因開(kāi)啟和關(guān)閉，幫助修復(fù)損傷DNA。當(dāng)細(xì)胞受到毒性物質(zhì)或壓力（例如輻射）侵害時(shí)，PKCɛ脫離ATF2，使得ATF2能夠從細(xì)胞核中遷出，移位到線粒體（細(xì)胞的能量生成場(chǎng)所和幫助調(diào)控細(xì)胞生命及死亡的重要細(xì)胞器）。當(dāng)ATF2到達(dá)線粒體，便幫助啟動(dòng)細(xì)胞的死亡程序，從而防止細(xì)胞發(fā)生可致癌的錯(cuò)誤。
研究人員發(fā)現(xiàn)PKCɛ在黑色素瘤中水平異常增高，當(dāng)細(xì)胞中的PKCɛ水平越高時(shí),則會(huì)導(dǎo)致越多的ATF2滯留在細(xì)胞核中，不僅無(wú)法幫助細(xì)胞啟動(dòng)死亡程序，反而促進(jìn)了細(xì)胞存活，推動(dòng)了腫瘤的發(fā)生。
“我們發(fā)現(xiàn)原發(fā)性病灶中具有高水平PKCɛ的黑色素瘤患者生存期有可能更短，”Eric Lau說(shuō)：“早些時(shí)候我們針對(duì)人類黑色素瘤開(kāi)展的分析結(jié)果顯示細(xì)胞核中ATF2的增高與不良臨床預(yù)后具有相似的相關(guān)性，新研究結(jié)果與此前的分析結(jié)論相一致。”
Ronai實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)在正與斯坦福-伯納姆醫(yī)學(xué)研究所化學(xué)基因組Conrad Prebys中心的研究人員開(kāi)展合作，尋找能夠幫助ATF2脫離PKCɛ“控制”的小分子，從而在必要時(shí)恢復(fù)ATF2促進(jìn)細(xì)胞死亡的能力。因?yàn)檫@樣的方法將能有效地殺死黑色素瘤，科學(xué)家們預(yù)期這將成為黑色素瘤及其他PKCɛ高水平腫瘤新的治療選擇方案。
“這項(xiàng)工作具有明顯的潛力將基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)換為黑色素臨床治療，”斯坦福-伯納姆醫(yī)學(xué)研究所藥物發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)部副總裁Michael Jackson博士說(shuō)：“我們對(duì)能夠啟動(dòng)這一尋找新型抗癌藥物的篩查程序感到非常興奮。”
