Science：艾滋病難于治愈的根源

日期：2012-01-17 08:31:04

在2011年12月召開的第五次國際艾滋病治療頑固問題研討會（Fifth International Workshop on HIV Persistence During Therapy）上，與會的專家經(jīng)過連續(xù)三天的討論，對于機體難于清除HIV病毒的原因獲得了新的共識：那便是即使當抗逆轉錄病毒藥物（antiretroviral drugs ，ARVs)在將體內(nèi)HIV清除到血液中難以檢測的水平時，仍有部分病毒在組織中維持了活性狀態(tài)。“這是一個極好的消息，這表明我們以后不再需要依賴于血液檢測結果來判斷治療效果，”加州大學舊金山分校的Steven Deeks（未參與新研究）說：“此外，這一研究發(fā)現(xiàn)還有可能徹底改變我們治療這一疾病的策略。”

受到2011年“德國柏林艾滋病患者”治愈病例的激勵，Deeks和許多參與這次大學的科學家們都在致力于探索新途徑以找到和清除ARVs治療后患者體內(nèi)仍然殘存的微量HIV病毒。其中一個主要的障礙在于如何處理那些潛伏著HIV的“儲存細胞”。

一些研究人員堅持認為抗逆轉錄藥物治療已經(jīng)達到了治療效力的極限，需要采用其他的策略來清除那些潛伏著HIV病毒的病毒儲存細胞。但是，另一些人則認為由于HIV可不斷地制造新的貯存細胞，因而在ARVs研究上還有大量的工作需要開展。盡管新發(fā)現(xiàn)引起了激烈的爭論，然而即便是那些懷疑論者也認為這些研究數(shù)據(jù)對他們而言具有極大的煽動力。

來自美國明尼蘇達大學雙城分校的傳染性疾病專家Timothy Schacker領導的研究小組對5位感染HIV病毒平均時間達到5.8年的患者進行了研究。他們對這些患者在接受ARVs治療前后，長達6個月時間內(nèi)血液和淋巴結、直腸及回腸等活體組織中的HIV病毒水平和藥物濃度進行了檢測和比較分析。研究人員證實所有的患者在接受治療平均2個月后血液中的HIV病毒均降低到了無法檢測的水平，然而他們發(fā)現(xiàn)大部分的HIV病毒進入到了樹突狀細胞網(wǎng)絡和B細胞群中，在這些淋巴組織中仍然存在著大量的HIV病毒。

美國邁阿密大學的病毒學家Mario Stevenson也證實在即使在接受ARV治療將血液中的HIV病毒清除之后，人體組織中殘存的HIV病毒仍然在繼續(xù)感染新的細胞（大部分是CD4淋巴細胞）。Stevenson謹慎地指出他的研究結果只表明有新細胞正受到感染，還不能直接檢測到HIV病毒完成了整個“復制”周期——即HIV病毒感染后將病毒基因整合至細胞染色體中，隨后生成了新病毒，進而感染更多的細胞。但是，Stevenson認為由于確實發(fā)生了“從頭感染”（ de novo infection），所以在某些情況下肯定有HIV病毒成功地整合進入了宿主細胞染色體中。“至少，它為生成新的‘儲存細胞’提供了條件，”Stevenson說。

來自美國內(nèi)布拉斯加大學醫(yī)學中心的藥理學家Courtney Fletcher則提出一種令人信服的理論來解釋了HIV病毒在人體組織中殘存的原因。利用質(zhì)譜技術和液相色譜技術，Fletcher發(fā)現(xiàn)組織中ARVs的濃度根本無法達到有效治療濃度。“這些數(shù)據(jù)至少有理由讓我們猜測在腸道細胞和淋巴結細胞中的抗逆轉錄病毒藥物或許并未達到充分的有效抑制濃度。”Fletcher說。

綜合上述研究數(shù)據(jù)至少表明了，攻擊組織中的HIV病毒有可能是一條治療艾滋病的新途徑。Fletcher認為關鍵之處有可能是在于靶向細胞內(nèi)負責藥物進出的轉運蛋白。通過改造這些轉運蛋白，或許有可能使現(xiàn)有或新開發(fā)的抗逆轉錄病毒藥物能夠在各種組織中達到有效的治療濃度。

美國賓夕凡尼亞州匹茲堡大學的病毒學家John Mellors是懷疑論者的代表性人物，Mellors也認為人體可能確實有少量的從頭感染發(fā)生，但是他們并不認為這些從頭感染的HIV病毒可以產(chǎn)生新的儲存細胞。從另一方面來講，如果確實發(fā)生了HIV病毒復制，那便證實了組織中的抗逆轉錄藥物水平的確達不到治療功效。為了要證明確有病毒復制發(fā)生，那么就必須有研究證實組織中的HIV隨時間發(fā)生了變化，或是對藥物產(chǎn)生了耐受或是獲得了沒有明顯作用的新突變。來自瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡研究院的Sarah Palmer在會議上所作的另一份報告中清楚地證實8位接受了抗逆轉錄病毒藥物治療的艾滋病患者血液中的HIV受到完全抑制的同時，組織中的病毒并未發(fā)生任何改變。

但是，Schacker及合作者則強調(diào)僅憑少數(shù)幾個病例還不足以排除HIV發(fā)生了病毒復制的可能性。而且，Schacker認為低水平的從頭感染有可能并未引起藥物耐受或是遺傳序列的改變，但卻仍然可能導致了新的儲存細胞生成。

美國西北大學醫(yī)學院傳染病部門負責人Steven Wolinsky近期與Schacker研究小組簽訂了協(xié)議共同合作對組織樣品開展遺傳序列分析。“當我獲知抗逆轉錄病毒藥物很難進入組織是導致HIV病毒持續(xù)感染的原因后，我被徹底折服了。事實上我們在20年前就應該開展這項研究工作了，”Wolinsky說。