尋找大腦“通關令”

日期：2012-01-16 08:50:00

近些年來，神經科學家們在研究大腦疾病（腦癌、老年癡呆癥、帕金森綜合癥等）的成因方面取得突飛猛進的發展。這些疾病治愈的可能性大大增加，似乎只待科學家研究出根治疾病的完美藥方，但還有一個小小的問題：怎樣打入大腦內部呢？

可能有人會感到奇怪，有病了，打針吃藥不就行了嗎？沒錯，目前常見的藥物治療方式無非口服、注射及外敷幾種，它們都有著相似的作用原理：借助四通八達的血管和毛細血管，使藥物成分隨著血液流遍全身，抵達病灶。偏偏有些身體部位和器官并不吃這一套，大腦就是一個典型的例外。

神秘的“血腦屏障”

我們的身體深知頭腦的重要性，因此層層保護，除了配備堅硬的頭蓋骨來抵抗外界的物理沖擊，在內部還設置了一層縝密的保護層來防止化學性傷害。

1885年，德國生物學家保羅·埃爾利希（Dr.Paul Ehrlich）在一次染色實驗中發現，注射到動物體內的臺盼藍（trypan blue）染劑會擴散到全身，唯獨不能進入腦組織。1913年，他的學生戈德曼則發現了相反的現象，多次解剖卻一無所獲，因此得出結論認為，在大腦組織與身體其他部位之間存在一層隱形的屏障。直到1960年代，掃描式電子顯微鏡被用于醫學研究的時候，這層神秘的保護層才被發現，并被命名為“血腦屏障”（Blood Brain Barrier）。

光看這名字便已經是霸氣外露了，它的功能更是重要而奇妙。要知道，大腦的中樞神經元在正常活動時需要有一個非常穩定的內環境，容不得一點騷動和紊亂。血腦屏障正是保證這種高度穩定性的功臣。它由軟腦膜、腦毛細血管內皮細胞及包裹于其外的膠質膜組成，主要任務就是阻擋異物（微生物、毒素等）和其他大分子物質由血液循環進入腦組織和腦室。

換句話說，除了營養物質和代謝產物（如氨基酸、血糖、氧氣、二氧化碳等）這些熟悉的“老朋友”之外，血腦屏障會將所有“陌生人”和“可疑分子”拒之門外，最大限度地保護腦組織的安全，可謂盡忠職守。其結果，就是大部分的藥物成分由于分子結構過大而無法通過。

我們常規服藥，藥物經新陳代謝要排出體外一部分，經血液循環流經全身時，要被其他組織吸收掉大部分，最后可能僅剩20%左右到達大腦。而由于血腦屏障的阻攔，這20%的大部分又被攔在屏障外面，真正最后穿過血腦屏障直達病灶的藥量微乎其微。據統計，約有98%的化學藥物以及近乎100%的蛋白/多肽藥物難以入腦。

“喬裝改扮”打入敵后

縱有靈丹妙藥，無奈不可“開竅”——怎樣才能突破血腦屏障成為近百年來科學家的難題。大量實驗研究表明，與其將血腦屏障比喻成一張保護膜，不如說它是一張過濾網：有些物質完全被拒之門外，有些物質進入很緩慢，而有些則頗為迅速，全看此物與血腦屏障的“關系如何”了。

最近，牛津大學的科學家利用實驗鼠體內的運載蛋白——外來體，將基因療法“喬裝改扮”，成功地打入了大腦內部。外來體是一種可由多種細胞分泌的納米膜性小囊泡，猶如在體內穿梭的迷你巴士，常常在細胞之間來回運送物質。

科學家先從實驗鼠體內提取出外來體，然后，從喜愛依附腦細胞乙酰膽堿受體的病毒中提取蛋白質靶，將兩者結合后，再將一段遺傳代碼siRNA填入外來體，最后將外來體重新注入實驗鼠體內。結果證明，siRNA被順利地遞送到了大腦內，并于腦細胞內的受體結合，成果地關閉了一種與阿爾茨海默病有關的基因BACE1，該基因的活動能力因此降低了60%。

“令牌在手”暢通無阻

2011年9月，美國康奈爾大學的研究者發現腺嘌呤核苷分子有調節大分子進入大腦的能力。當血腦屏障細胞上的腺嘌呤核苷受體被激活后，即能建立穿越血腦屏障的通道。這一發現在醫學史上尚屬首次。

在實驗中，這個團隊成功地使一種大分子——乙型淀粉樣蛋白抗體穿過了轉基因老鼠的血腦屏障，并觀察到該抗體與乙型淀粉樣蛋白斑結合的過程（蛋白斑是導致轉基因小鼠患阿爾茨海默病的原因）。雖然實驗的主要對象是小鼠，但研究者同樣在人體內發現了腺嘌呤核苷受體，并發現一種以腺嘌呤核苷分子為基本成分的藥物Lexiscan，可暫時打開血腦屏障的通道。

研究者表示，一直以來，人們都在考慮如何逃開血腦屏障的“監視”秘密潛入或“找熟人、托關系”，卻沒有想到還有一種東西叫“通關令牌”——有了它，大搖大擺暢通無阻才是真正有保障的做法。腺嘌呤核苷受體就是這樣的“令牌”。相信在這道“令牌”幫助下，人類對大腦相關疾病的研究和治療，將會進入一個全新的階段。

如果說腦組織是指揮人體的司令部，那么血腦屏障就是保衛司令部的忠誠衛隊，甚至成了各種神經系統藥物面臨的最大障礙——不能進入大腦，再好的治療也只是隔靴搔癢，不得其法。雖然以上實驗還處于初期階段，但它們啟發了突破血腦屏障的各種可能，相信最終目標已經為期不遠了。