Cell：影響大腦發育的lincRNAs
日期：2011-12-29 08:52:01
近期來自懷特黑德生物醫學研究所（Whitehead Institute for Biomedical Research）的科學家們在斑馬魚中鑒別出了對大腦發育起關鍵性作用的保守的插入性長鏈非編碼RNA（long intervening noncoding RNA，lincRNA)，并證實人類的這些RNAs分子具有與斑馬魚中的lincRNAs相似的功能。這一研究發現于12月23日發表在《細胞》（Cell）雜志上。
到目前為止，對lincRNAs的研究還主要是在細胞系而非生物體層次上展開，這阻礙了研究人員深入了解lincRNAs是如何影響生長和發育的。
“這些研究表明斑馬魚，一種常用于研究動物發育遺傳學的模式動物，也可作為一種研究工具用于系統性地揭示lincRNAs的功能，”懷特黑德生物醫學研究所成員、霍華德•休斯醫學研究所研究人員及麻省理工學院生物學系教授David Bartel說：“這是另一個通過解析斑馬魚中的現象深入了解人類相關機制的范例，此前這種方法被應用在大量的蛋白質編碼基因研究中。”
根據“DNA元件百科全書”計劃（Encyclopedia of DNA Elements，簡稱ENCODE）協會2007年的研究結果，人類細胞中僅有少數轉錄生成的RNAs可作為蛋白質合成的模板。其余的RNA被稱為非編碼RNAs (ncRNAs)，它們位于編碼蛋白的基因之間，其中長度超過200bp的ncRNAs稱為lincRNAs。
盡管細胞中存在大量的lincRNAs，然而長期以來它們被人們視為是轉錄RNAs中的“暗物質”，對其功能及機制均知之甚少。研究這類RNAs存在的一個重要限制就是它們在物種間顯示出較低的序列相似性。不同于蛋白質編碼基因，通常表現出物種間的高度保守性，lincRNA基因通常在物種之間僅存在少量保守性的DNA序列。這種保守性的缺乏使得在近緣物種（closely related species）間鑒別相關的lincRNAs變得十分困難，更不用說是親緣關系較遠的物種了。例如，Bartel實驗室的科學家Igor Ulitsky和Alena Shkumatava曾在斑馬魚中鑒定出超過500種lincRNAs，然而卻僅在人類和小鼠中發現29種同源物。
在這篇Cell新文章中，Ulitsky 和 Shkumatava采用反義技術在斑馬魚胚胎中對29種當中的2種lincRNAs進行了功能檢測。研究結果表明抑制這2種lincRNAs可顯著影響斑馬魚的大腦發育。當其中一種稱為cyrano的lincRNA表達下降時，可導致斑馬魚形成大鼻子、小頭和小眼睛，以及短且卷曲的尾巴。當斑馬魚缺失掉一種稱為megamind的lincRNA時，可導致其形成異常形狀的頭部和擴大的腦室。
為了測試人類細胞中cyrano 和 megamind lincRNAs同源物是否具有相同的功能。Shkumatava將人類同源lincRNAs注入到基因敲除的斑馬魚中。令人驚異的是，這些人類的lincRNAs挽救了斑馬魚，使其恢復了正常大腦發育及大腦尺寸，這表明人類lincRNAs有可能與它們的斑馬魚同源物一樣在胚胎發育中發揮著相同的作用。
“這項研究具有重要的意義，因為它為我們提供了一種方法來研究這類大量存在而又了解甚少的lincRNAs分子，”美國國立衛生研究院下屬國家綜合醫學科學研究院RNA加工與功能項目研究經費負責人Michael Bender說：“該研究發現人類lincRNAs似乎與它們的斑馬魚同源物在胚胎發育中顯示相似的功能，這表明這種方法具有重要的價值用于推動研究人員深入了解lincRNAs在哺乳動物中的作用。”
目前懷特黑德生物醫學研究所的成員Hazel Sive已與Bartel實驗室展開協作共同利用斑馬魚研究大腦發育以及與自閉癥相關的遺傳缺陷。Sive說：“斑馬魚是一種極好且易于操作的系統，適用于研究基因的作用機制。”
“我們人類與斑馬魚共同享有這類古老而奇特的基因亞群，它們的功能在人類和斑馬魚中得以保存，”Ulitsky說：“我們能夠通過利用人類同源物置換斑馬魚中遭受破壞的lincRNAs的方式來了解哪些人類lincRNAs具有調控發育的作用。”
“由于lincRNAs在斑馬魚和人類中具有功能保守性，我們可將斑馬魚作為一種新的脊椎動物研究工具，用于揭示其他的lincRNAs的功能，”Shkumatava說。
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