《細胞》：研究發現觸發肝臟炎癥的分子機制
日期：2011-12-16 09:07:44
近日來自美國哈佛醫學院達納法癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的研究人員通過小鼠模型發現了一種可觸發肝臟炎癥，促使正常細胞轉化為癌細胞的分子機制，并證實一種特殊的micro-RNA——miR-124可用于預防和治療肝癌。相關研究論文在線發表在12月9日的《細胞》（Cell）雜志上。
肝癌是最常見的腫瘤類型，在世界范圍內腫瘤相關性死亡因素中排名第三，全球每年有超過50萬新患者。環境因素及慢性感染例如慢性肝炎被視為是導致肝癌的重要病因，然而直到現在科學家們對于其關聯的分子機制仍知之甚少。
在這篇文章中，達納法癌癥研究所癌癥免疫學及艾滋病系Dimitrios Iliopoulos及同事發現小鼠在接觸強致癌化合物二乙基亞硝胺（DEN）后，細胞中的分子環路受到了激活，促使細胞進入炎癥狀態。一旦這一炎癥環路被開啟，即使只有幾天的時間，也將使得細胞陷入到永無止境的反饋環中，從而產生出“滾雪球效應”（ snowball effect），最終導致了肝癌形成。
此前，Iliopoulos課題組曾在乳腺癌中發現過相似的反饋回路，并證實一種特殊的microRNA——miR-124是該回路的關鍵元素。在新研究中，Iliopoulos等發現癌細胞中miR-124和反饋回路中的另一關鍵因子HFN4α的活性均受到了顯著抑制。HFN4α是在肝細胞生成和正常生物功能維持中起關鍵性作用的重要因子。研究人員證實當HNF4α受到抑制時，細胞進入到臨時的炎癥狀態。僅在數天時間內，這一臨時的炎癥反應便借助于反饋回路持續放大轉化為了慢性炎癥反應。
由于HNF4α 和 miR-124之間存在相互作用，科學家們于是猜想提高miR-124的活性或可恢復HNF4α正常活性，終止失控的炎性反饋，抑制腫瘤生長。為了檢驗這一猜想，研究人員對DEN處理的肝癌模型小鼠給予每周一次的miR-124治療。在連續治療4周后，研究人員證實miR-124通過誘導癌細胞自毀的方式抑制了超過80%的腫瘤生長。此外，他們還證實該治療未引起其他重要臟器例如腎臟、脾臟、心肺的毒副作用。
“這是我們首次證實miR-124可預防和治療肝癌，”Iliopoulos說：“我們希望未來miR-124能夠用于高風險人群例如慢性丙型肝炎患者預防肝癌，或是作為肝癌患者的治療藥物。”目前Iliopoulos正計劃于2012年啟動miR-124對肝癌的I期臨床試驗。
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